撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

抗生素時(shí)代的到來，使得人類能夠有效治療感染性疾病，這顯著延長了人類的平均壽命。β-內(nèi)酰胺類抗生素是目前應(yīng)用最廣泛的抗生素類別，在此類抗生素中，頭孢唑林（CZO）是圍手術(shù)期預(yù)防性使用的一線抗生素，然而，細(xì)菌外排泵表達(dá)的上調(diào)，會(huì)加速 CZO 耐藥性的產(chǎn)生。

2026 年 4 月 10 日，安徽醫(yī)科大學(xué)王咸文教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合蘇州大學(xué)劉莊教授團(tuán)隊(duì)，在 Cell 新子刊Cell Reports Blue上發(fā)表了題為：Nanoantibiotic copper-cefazolin combats MRSA infection through a reverse Trojan horse strategy 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種納米抗生素——銅-頭孢唑林納米抗生素（Cu-CZO），其利用“反向特洛伊木馬”策略，以對抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染。

頭孢唑林（Cefazolin，CZO）是臨床抗感染治療的經(jīng)典藥物，但其過度臨床使用導(dǎo)致了許多耐藥細(xì)菌的快速出現(xiàn)。頭孢唑林耐藥菌株可通過多種機(jī)制顯著削弱抗生素療效，包括產(chǎn)生 β-內(nèi)酰胺酶、改變青霉素結(jié)合蛋白、降低細(xì)胞膜通透性以及增強(qiáng)藥物外排作用。因此，克服頭孢唑林的耐藥性是延長其臨床使用壽命的可行途徑。

在納米醫(yī)學(xué)（Nanomedicine）領(lǐng)域，納米酶（Nanozyme）因其能通過自由基介導(dǎo)的細(xì)胞氧化應(yīng)激、呼吸鏈破壞、細(xì)胞膜損傷和 eDNA 清除等機(jī)制來對抗細(xì)菌感染而備受關(guān)注。此外，納米酶強(qiáng)大的催化活性和獨(dú)特的生物學(xué)效應(yīng)能夠調(diào)控耐藥基因的表達(dá)，從而削弱耐藥菌對抗生素的耐藥性。通過納米工程賦予抗生素納米酶特性，可以使耐藥菌重新對抗生素敏感。然而，細(xì)菌外排泵表達(dá)的上調(diào)是抗生素耐藥性發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制。

“特洛伊木馬”策略通過一種“走私”機(jī)制促進(jìn)抗生素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，為耐藥菌感染提供了有前景的治療范例。然而，其療效仍受限于細(xì)菌外排泵的過度表達(dá)，這會(huì)顯著降低細(xì)胞內(nèi)藥物積累，從而加劇耐藥性。納米抗生素充當(dāng)抗生素的特洛伊木馬，通過“偽裝”干擾細(xì)菌的抗生素外排機(jī)制，從而減少抗生素的主動(dòng)外排。從機(jī)制上來說，這種“反向特洛伊木馬”方法與傳統(tǒng)特洛伊木馬策略類似，但在功能上卻與之相反。因此，這種方法為新型納米抗生素的開發(fā)以及使耐藥病原體重新對現(xiàn)有治療藥物敏感提供了理性框架。

在這項(xiàng)最新研究中中，研究團(tuán)隊(duì)通過配位自組裝法合成了銅-頭孢唑林納米抗生素（Cu-CZO），以對抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染。

Cu-CZO 采用了“反向特洛伊木馬”策略來對抗耐藥菌感染，在反向特洛伊木馬策略中，Cu-CZO 偽裝成 CZO 的“特洛伊木馬”，破壞細(xì)菌的銅轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，導(dǎo)致 CopA 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)下調(diào)。這抑制了銅的外排，從而導(dǎo)致 Cu-CZO 在細(xì)胞內(nèi)積累，規(guī)避了由外排介導(dǎo)的抗菌素耐藥性，以實(shí)現(xiàn)卓越的殺菌效果。

進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，Cu-CZO 在皮下膿腫和急性感染傷口模型中均表現(xiàn)出顯著的抗菌效果，并促進(jìn)了傷口愈合。此外，Cu-CZO 還能清除過量的炎癥細(xì)胞因子，并顯著加速皮膚結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)。

這些研究表明，這種納米抗生素策略通過實(shí)施“反向特洛伊木馬”策略，克服了耐藥菌中 CZO 主動(dòng)外排的關(guān)鍵耐藥機(jī)制，從而為從根本上解決抗生素耐藥性問題以及延長現(xiàn)有抗生素的臨床使用壽命提供了新范例，具有巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

該研究的亮點(diǎn)：

• 通過納米級合成頭孢唑林，合成了銅-頭孢唑林（Cu-CZO）納米抗生素；

• Cu-CZO 通過反向特洛伊木馬策略克服外排介導(dǎo)的抗生素耐藥性；

• Cu-CZO 延長了頭孢唑林的臨床使用壽命。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-press-blue/fulltext/S3051-3839(26)00011-3