本瑞利珠單抗治療重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘24個(gè)月，“臨床治愈”率達(dá)96.1%，其中“完全臨床治愈”率為72.6%。

重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘（SEA）作為重度哮喘的重要表型之一，約占重度哮喘患者的80%[1]，通常以外周血或氣道嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）水平升高為特征，臨床上往往表現(xiàn)為反復(fù)急性發(fā)作、肺功能受損以及對(duì)口服糖皮質(zhì)激素（OCS）的依賴性增加[2]。這不僅影響患者生活質(zhì)量，也帶來較高的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前，如何更好地控制疾病，甚至達(dá)到“臨床治愈”（Clinical Remission），正逐漸成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

隨著靶向治療的發(fā)展，生物制劑為SEA的治療提供了新路徑。本瑞利珠單抗作為一種靶向IL-5受體α（IL-5Rα）的單克隆抗體，已在SEA治療中顯示出療效，但在真實(shí)世界長(zhǎng)期隨訪中，其對(duì)“臨床治愈”的影響仍有待探明。在此背景下，ANANKE研究的事后分析對(duì)接受本瑞利珠單抗治療的意大利SEA患者進(jìn)行了最長(zhǎng)24個(gè)月的隨訪評(píng)估，從臨床治愈角度對(duì)治療效果進(jìn)行了進(jìn)一步觀察[3]。

研究設(shè)計(jì)

ANANKE研究是一項(xiàng)觀察性、多中心、回顧性隊(duì)列研究（注冊(cè)號(hào)：NCT04272463）[3]，共納入了167例接受本瑞利珠單抗治療的意大利成人SEA患者。所有患者均接受常規(guī)臨床實(shí)踐中的治療方案，并在治療后至少隨訪3個(gè)月，部分患者隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至24個(gè)月。研究在3個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月三個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)對(duì)臨床治愈情況進(jìn)行評(píng)估。

該研究的主要終點(diǎn)是依據(jù)意大利重度哮喘網(wǎng)絡(luò)（SANI）共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)定義的臨床治愈*，包括“部分臨床治愈”和“完全臨床治愈”。

• 完全臨床治愈（cCR）：無需使用OCS，并且同時(shí)滿足以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：①無哮喘癥狀；②無哮喘急性發(fā)作；③肺功能穩(wěn)定[定義為第一秒用力呼氣容積（FEV1）較基線下降<150 mL]。

• 部分臨床治愈（pCR）：無需使用OCS，并且滿足上述3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的任意2項(xiàng)。

*目前關(guān)于哮喘臨床治愈的定義尚未形成國際共識(shí)。不同研究采用的判定標(biāo)準(zhǔn)各異，這使得跨研究比較復(fù)雜化，也凸顯了在真實(shí)世界研究中進(jìn)一步推動(dòng)定義標(biāo)準(zhǔn)化的必要性。

從基線特征來看，納入分析的患者平均年齡為56.28歲，女性占61.68%。基線平均血EOS計(jì)數(shù)為476.7個(gè)/μL，約47.31%的患者基線血EOS計(jì)數(shù)高于450個(gè)/μL。在有記錄的患者中，既往OCS使用劑量≤10 mg/天者占91.56%。

研究結(jié)果

結(jié)果顯示，在研究早期即可觀察到本瑞利珠單抗治療與臨床治愈相關(guān)。治療3個(gè)月時(shí)，觀察到87.23%的患者達(dá)到臨床治愈，其中40.43%為pCR，46.81%為cCR；12個(gè)月時(shí)，觀察到“臨床治愈”率達(dá)到95.0%，其中77.5%為cCR，17.5%為pCR；至24個(gè)月時(shí)，觀察到“臨床治愈”率升至96.08%，其中23.53%為pCR，72.55%為cCR。

圖1：本瑞利珠單抗治療3個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)，患者的“臨床治愈”情況 [3]

與此同時(shí)，未達(dá)到“臨床治愈”的患者比例持續(xù)下降，從3個(gè)月時(shí)的12.8%，降至12個(gè)月時(shí)的5.0%，并在24個(gè)月時(shí)進(jìn)一步降至3.9%。研究還補(bǔ)充分析了各時(shí)間點(diǎn)相較前一時(shí)間點(diǎn)的“臨床治愈”情況，整體趨勢(shì)與主要分析結(jié)果一致。

為進(jìn)一步探索“臨床治愈”的影響因素，研究對(duì)基線人口學(xué)特征及臨床指標(biāo)進(jìn)行了分析，包括年齡、性別、疾病持續(xù)時(shí)間、體重指數(shù)（BMI）以及炎癥相關(guān)指標(biāo)等。結(jié)果顯示，這些基線因素均未對(duì)患者是否達(dá)到“臨床治愈”產(chǎn)生影響。換言之，在該研究人群中，“臨床治愈”獲益并未局限于某一特定亞組，而是在不同患者中均有可能觀察到。

此外，研究還觀察了EOS的變化。結(jié)果顯示，本瑞利珠單抗治療與患者的EOS計(jì)數(shù)迅速下降相關(guān)，且EOS計(jì)數(shù)在整個(gè)隨訪期間維持在較低水平。具體而言，基線時(shí)患者平均EOS計(jì)數(shù)為476.7個(gè)/μL，治療3個(gè)月時(shí)降至15.8個(gè)/μL，24個(gè)月時(shí)進(jìn)一步降至5.2個(gè)/μL。

圖2：血EOS計(jì)數(shù) [3]

臨床決策啟示

盡管臨床治愈作為重度哮喘治療目標(biāo)越來越受到關(guān)注，但針對(duì)本瑞利珠單抗的長(zhǎng)期隨訪評(píng)估證據(jù)仍較為有限，尤其是超過12個(gè)月的真實(shí)世界數(shù)據(jù)相對(duì)不足。該研究是首次在真實(shí)世界隊(duì)列中應(yīng)用SANI“臨床治愈”標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)本瑞利珠單抗治療24個(gè)月持續(xù)臨床治愈情況進(jìn)行評(píng)估的事后分析，為這一領(lǐng)域補(bǔ)充了長(zhǎng)期真實(shí)世界證據(jù)。

從臨床實(shí)踐角度看，該研究所評(píng)估的并非單一終點(diǎn)，而是一個(gè)同時(shí)涵蓋無需OCS、無癥狀、無急性發(fā)作以及肺功能穩(wěn)定的綜合“臨床治愈”狀態(tài)。這種評(píng)估框架更貼近SEA長(zhǎng)期管理中醫(yī)生和患者共同關(guān)注的治療目標(biāo)。研究結(jié)果顯示，87.23%的患者在治療3個(gè)月時(shí)即達(dá)到臨床治愈，并在12個(gè)月和24個(gè)月維持這一狀態(tài)，也提示臨床治愈可以作為真實(shí)世界中的療效觀察指標(biāo)。與此同時(shí)，研究未發(fā)現(xiàn)明確的基線預(yù)測(cè)因素，說明在這一真實(shí)世界隊(duì)列中，與本瑞利珠單抗治療相關(guān)的臨床治愈獲益并未集中于某一特定特征的人群。

研究局限性

作為一項(xiàng)回顧性分析，研究本身存在患者選擇和數(shù)據(jù)缺失帶來的潛在偏倚：最初共納入218例患者，但由于缺失96周數(shù)據(jù)、未完成至少3次給藥或隨訪信息不完整等原因，最終僅167例進(jìn)入本次分析。被排除患者的基線人口學(xué)和臨床特征與分析人群總體可比，因此選擇偏倚的影響可能受到一定限制。此外，研究未設(shè)置對(duì)照組，未來仍需要前瞻性、對(duì)照設(shè)計(jì)的研究，進(jìn)一步驗(yàn)證這些長(zhǎng)期觀察結(jié)果。

結(jié)論

這項(xiàng)基于ANANKE研究的事后分析顯示，在真實(shí)世界中，本瑞利珠單抗治療意大利SEA患者后可實(shí)現(xiàn)快速（治療后第3個(gè)月）且持續(xù)的臨床治愈（按照SANI 標(biāo)準(zhǔn)），并在24個(gè)月隨訪中維持較高比例（96.08%）；與此同時(shí)，EOS計(jì)數(shù)快速下降并持續(xù)保持在低水平。這些結(jié)果支持將臨床治愈視為SEA中具有意義的治療目標(biāo)，也進(jìn)一步補(bǔ)充了本瑞利珠單抗在該人群中的長(zhǎng)期真實(shí)世界證據(jù)。

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正確答案：D，研究未發(fā)現(xiàn)明確的基線預(yù)測(cè)因素，說明在這一真實(shí)世界隊(duì)列中，與本瑞利珠單抗治療相關(guān)的臨床治愈獲益并未集中于某一特定特征的人群。

參考文獻(xiàn)

[1]Azim A, Newell C, Barber C, et al. Clinical evaluation of type 2 disease status in a real-world population of difficult to manage asthma using historic electronic healthcare records of blood eosinophil counts. Clin Exp Allergy. 2021 Jun;51(6):811-820.

[2]中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)慢性氣道疾病專業(yè)委員會(huì),中國哮喘聯(lián)盟. 重度哮喘診斷與處理中國專家共識(shí)（2024）[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2024,104(20):1759-1789.

[3]Canonica GW, Senna G, Brussino L, et al. Clinical remission in patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab over 24 months: Post hoc analysis of the ANANKE study. World Allergy Organ J. 2026 Jan 14;19(2):101159.

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