近年來，腸道微生物組研究熱度持續(xù)攀升。從最初聚焦于“菌群組成的變化情況”，到如今深入探究“這些菌發(fā)揮作用的具體機(jī)制”，微生物研究正逐步從描述性研究邁向機(jī)制性研究，從關(guān)聯(lián)性研究轉(zhuǎn)向因果性研究。在這一轉(zhuǎn)變進(jìn)程中，一個愈發(fā)受到關(guān)注的核心問題是： 真正影響宿主代謝健康與疾病發(fā)生發(fā)展的，究竟是菌本身，還是菌所攜帶和表達(dá)的“酶”？

2026年4月7 日，北京大學(xué)姜長濤團(tuán)隊于Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology發(fā)表綜述文章The microbiome regulates host metabolic health and diseases through microbial enzymes，系統(tǒng)總結(jié)了腸道菌源酶在宿主代謝健康與疾病中的關(guān)鍵作用，并進(jìn)一步探討了菌源酶的發(fā)現(xiàn)策略以及未來臨床轉(zhuǎn)化方向。文章指出， 菌源酶是連接腸道菌群與宿主生理功能的重要分子紐帶，也是精準(zhǔn)干預(yù)腸道微生態(tài)、開發(fā)新型治療策略的關(guān)鍵切入點 。

若將腸道菌群視為一座復(fù)雜的化學(xué)工廠，那么菌源酶則是其中真正的“生產(chǎn)線”與“調(diào)度員”。它們對營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行分解與利用，對膽汁酸、氨基酸、多糖以及藥物分子進(jìn)行修飾，合成短鏈脂肪酸、次級代謝物以及多種具備信號傳導(dǎo)功能的小分子，進(jìn)而對宿主的能量平衡、糖脂代謝、炎癥狀態(tài)產(chǎn)生影響，甚至決定疾病的發(fā)生以及治療響應(yīng)。本綜述以腸道菌源酶為研究切入點，展示了“菌群研究”從描述性關(guān)聯(lián)研究，發(fā)展至機(jī)制化、可操作、可轉(zhuǎn)化的新階段。

1. 菌源酶在宿主代謝健康中的作用：腸道中的“隱形代謝工廠”

為何“菌源酶”值得深入探討？一個重要原因在于，單純基于菌群組成的研究雖積累了大量數(shù)據(jù)，但常面臨個體差異顯著、功能冗余性強(qiáng)、因果關(guān)系難以明確等問題。不同個體的腸道內(nèi)，可能存在不同的菌群，然而它們卻能執(zhí)行相似的生化功能。也就是說，真正決定宿主代謝表型的，未必是某一種菌群數(shù)量的增減，而可能是某類關(guān)鍵酶活性的改變。

在宿主與腸道微生物共同維持的穩(wěn)態(tài)與失衡的動態(tài)變化過程中，代謝物（包括微生物自身合成的代謝物以及微生物與宿主共同代謝產(chǎn)生的代謝物）介導(dǎo)了一系列宿主的生理及病理生理變化。腸道菌源酶作為代謝物產(chǎn)生與轉(zhuǎn)化的核心功能執(zhí)行者，能夠調(diào)控這些代謝變化，進(jìn)而影響宿主健康。文章從菌源酶參與的生理活性小分子代謝、營養(yǎng)與能量物質(zhì)代謝、臨床藥物代謝、菌源因子合成四個方面，闡述了菌源酶參與的物質(zhì)代謝在宿主健康中的關(guān)鍵作用。在菌源酶參與的這些物質(zhì)代謝過程中，存在一類特殊的菌源酶：菌源宿主同工酶。它們與宿主酶具有相同的功能，能夠“模擬”甚至“補(bǔ)充”宿主代謝過程，從而直接參與人體生理調(diào)控，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)菌源DPP4、NicX等在介導(dǎo)西格列汀等臨床藥物響應(yīng)性、降解腸道尼古丁蓄積等方面發(fā)揮重要作用，是糖尿病、MASH、心衰等疾病的重要靶點。

2. 如何高效挖掘菌源酶 暗物質(zhì)

質(zhì)譜與測序技術(shù)的發(fā)展極大地推動了代謝組學(xué)和基因組數(shù)據(jù)的積累，產(chǎn)生了前所未有的信息量。酶在將遺傳信息轉(zhuǎn)化為代謝物等生物化學(xué)信息的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。如何有效發(fā)現(xiàn)和表征這些腸道菌源酶，對于深入理解宿主—微生物群相互作用至關(guān)重要。在技術(shù)層面，菌源酶研究正迎來新的工具變革。本文從酶活性、序列相似性、結(jié)構(gòu)特征和人工智能驅(qū)動的新方法等角度，總結(jié)了當(dāng)前挖掘和鑒定腸道菌源酶的策略。傳統(tǒng)方法上，功能酶的鑒定依賴于活性追蹤、分離純化和序列比對，效率相對較低。隨著多組學(xué)分析、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和人工智能的發(fā)展，研究者已開始借助深度學(xué)習(xí)和 AlphaFold 類工具，加速從海量微生物基因中篩選潛在功能酶。綜述中提及的 AI 輔助酶挖掘工作，正彰顯出這一方向的巨大潛力。未來，誰能更迅速地從復(fù)雜菌群中鎖定關(guān)鍵酶、解析其底物譜和生理效應(yīng)，誰就將在微生態(tài)精準(zhǔn)治療領(lǐng)域占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢。

3. 臨床應(yīng)用：從臨床治療的異質(zhì)性到精準(zhǔn)干預(yù)靶點

腸道菌群介導(dǎo)臨床治療的異質(zhì)性已獲得廣泛認(rèn)可，而菌源酶的活性在此過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。關(guān)于如何將這些菌源酶的機(jī)制研究應(yīng)用于臨床，作者提出，圍繞菌源酶的干預(yù)策略，或許比單純的補(bǔ)菌或去菌更為精準(zhǔn)。本文對腸道菌源酶在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的臨床應(yīng)用、腸道菌源酶制劑的發(fā)展、工程益生菌的進(jìn)展以及腸道菌源酶小分子藥物的靶向性展開了探討。值得關(guān)注的是，本文并非僅局限于基礎(chǔ)機(jī)制層面，而是著重強(qiáng)調(diào)“可轉(zhuǎn)化性”。一方面，可開發(fā)小分子抑制劑或激動劑，特異性地調(diào)控某些關(guān)鍵菌源酶，而無需對整個菌群生態(tài)造成大幅破壞；另一方面，也可通過工程菌設(shè)計，使微生物定向表達(dá)有益酶，用于代謝病、炎癥性疾病乃至腫瘤的干預(yù)。這種從“調(diào)菌”向“調(diào)酶”的思路轉(zhuǎn)變，代表了下一階段微生態(tài)治療的一個重要方向。

4. 菌源酶的未來方向

腸道微生物群擁有一個遠(yuǎn)大于人類宿主的基因庫，其中蘊(yùn)含著豐富的菌源酶庫，諸多酶尚未得到深入研究。這些微生物衍生的菌源酶在介導(dǎo)宿主—微生物相互作用中起著至關(guān)重要的作用，并積極參與調(diào)節(jié)生理和病理生理過程。在未來較長時期內(nèi)，以菌源酶為核心的研究將成為腸道菌群研究的重要指導(dǎo)準(zhǔn)則。

在未來的研究中，本文指出：1. 需深入探究腸道菌源酶的基本生物學(xué)功能：菌源酶研究需綜合考量宿主和腸道微生物群兩個方面，剖析菌源酶如何影響宿主功能及其對微生物自身的影響。2. 需明確腸道菌源酶在藥物—疾病網(wǎng)絡(luò)中的作用：菌源酶可介導(dǎo)疾病的發(fā)生與發(fā)展，是重要的疾病靶點；當(dāng)前，部分現(xiàn)有藥物作用于腸道菌群，同時菌源酶亦可對藥物進(jìn)行代謝。3. 需探索腸道菌源酶研究的新方法與新策略：未來研究應(yīng)積極考慮機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能等新方法。然而，菌源酶研究的核心在于酶的活性，因此新的發(fā)現(xiàn)必須通過活性分析加以驗證。

未來的微生態(tài)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，競爭的關(guān)鍵或許不再僅僅是“菌株資源”，而是對“菌源酶功能”的解析與利用能力。 深度破譯這套酶驅(qū)動的代謝語言，將成為通往下一代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)路徑中的核心基石。

https://www.nature.com/articles/s41575-026-01195-8

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