CAR-T療法雖然改變了血液腫瘤的治療格局，但半數(shù)患者仍會(huì)面臨耐藥與復(fù)發(fā)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)“潛伏的敵人”正在暗中破壞療效——CAR-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CAR-Tregs）。這些細(xì)胞在CAR-T產(chǎn)品中占比雖小，卻能強(qiáng)力抑制“主力部隊(duì)”CAR-T效應(yīng)細(xì)胞的功能，成為治療失敗的關(guān)鍵推手。如何在不傷及效應(yīng)細(xì)胞的前提下精準(zhǔn)清除CAR-Tregs，是突破療效瓶頸的核心難題。

近日，同濟(jì)大學(xué)楊靜教授、梁愛(ài)斌教授，聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院劉青松研究員團(tuán)隊(duì)在Nature Communications發(fā)表題為Timosaponin AIII enhances CAR-T cell potency and prevents relapse through impairing CAR-Tregs的研究成果，發(fā)現(xiàn)源自中藥知母的天然產(chǎn)物知母皂苷AIII（TAIII）能夠精準(zhǔn)清除CAR-Tregs，顯著增強(qiáng)CAR-T療法的抗腫瘤效果并防止復(fù)發(fā)。

從3000個(gè)化合物中鎖定“黃金分子”

研究團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)基于Treg-IL-2調(diào)控功能的高通量篩選系統(tǒng)，從3000余種天然產(chǎn)物及已上市藥物中成功鎖定TAIII。這一源自傳統(tǒng)中藥的甾體皂苷分子，展現(xiàn)出強(qiáng)大的Treg抑制能力和優(yōu)異的安全性，更令人驚喜的是——它已作為抗皺劑完成臨床試驗(yàn)（KCT0002223），安全性已獲驗(yàn)證，臨床轉(zhuǎn)化路徑清晰。

精準(zhǔn)“斬首”免疫抑制軸心

機(jī)制研究揭示，TAIII是一位精準(zhǔn)的“狙擊手”。它別構(gòu)結(jié)合于A2A腺苷受體（A2AR）的膽固醇結(jié)合口袋，競(jìng)爭(zhēng)性置換膽固醇，從而阻斷A2AR下游的cAMP-PKA-CREB信號(hào)通路。這一作用直擊Tregs的“命門”——轉(zhuǎn)錄因子FoxP3，從源頭上削弱CAR-Tregs的抑制功能。當(dāng)A2AR被敲除或Tregs被清除后，TAIII的增效作用完全消失，特異性毋庸置疑。

三大突破彰顯臨床價(jià)值

• 重塑CAR-T產(chǎn)品“素質(zhì)”：TAIII處理使CAR-T產(chǎn)品中Treg比例下降約40%，同時(shí)促進(jìn)更具長(zhǎng)效潛力的中央記憶型T細(xì)胞（Tcm）形成。這意味著可以在體外“優(yōu)化”CAR-T產(chǎn)品，從源頭上提升療效。

• 破解體內(nèi)免疫抑制：在多種白血病/淋巴瘤小鼠模型中，TAIII聯(lián)合給藥或僅對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行短期預(yù)處理，均能顯著增強(qiáng)腫瘤清除能力、有效防止復(fù)發(fā)、大幅延長(zhǎng)生存期。在更具挑戰(zhàn)的實(shí)體瘤模型中，TAIII不僅顯著增敏CAR-T細(xì)胞療法，更能與PD-1抗體協(xié)同增效，系統(tǒng)性重塑腫瘤微環(huán)境，將免疫抑制的“冷”腫瘤逆轉(zhuǎn)為CD8+ T浸潤(rùn)的“熱”腫瘤。

• “喚醒”患者來(lái)源的功能耗竭CAR-T：從臨床復(fù)發(fā)患者體內(nèi)收集的CAR-T細(xì)胞，在TAIII處理后殺傷活性被顯著“喚醒”，效應(yīng)細(xì)胞因子分泌恢復(fù)。這意味著TAIII有望成為挽救CAR-T無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者的“后手棋”。

臨床轉(zhuǎn)化的雙重路徑

TAIII的應(yīng)用場(chǎng)景極為靈活：既可成為CAR-T制備過(guò)程中的“添加劑”，在體外優(yōu)化細(xì)胞產(chǎn)品；也可作為體內(nèi)聯(lián)合治療的“增效劑”，與CAR-T或免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用。特別是對(duì)于生產(chǎn)批次不佳、Treg比例過(guò)高的CAR-T產(chǎn)品，TAIII預(yù)處理可能成為一種行之有效的質(zhì)控手段。

結(jié)語(yǔ)：從“抑制”到“清除”的范式躍遷

本研究不僅首次揭示TAIII作為A2AR別構(gòu)抑制劑清除CAR-Tregs的新機(jī)制，更完成了從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、機(jī)制解析到臨床驗(yàn)證的完整閉環(huán)。與現(xiàn)有策略相比，TAIII實(shí)現(xiàn)了對(duì)Tregs的精準(zhǔn)清除，同時(shí)保留并增強(qiáng)效應(yīng)細(xì)胞功能，真正做到了“揚(yáng)清激濁”。

基于TAIII已通過(guò)臨床試驗(yàn)的安全性驗(yàn)證，其向腫瘤免疫治療臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化路徑已豁然開(kāi)朗。這一源自中藥寶庫(kù)的“黃金分子”，有望成為CAR-T療法中不可或缺的“黃金搭檔”，幫助更多患者實(shí)現(xiàn)持久深度緩解，邁向治愈。

? 作者信息

同濟(jì)大學(xué)楊靜教授、梁愛(ài)斌教授，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院劉青松教授為論文共同通訊作者；中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院博士生侯明琪，副研究員齊紫平、同濟(jì)醫(yī)院張文君主任、同濟(jì)大學(xué)博士生李桂明為論文共同第一作者。

原文鏈接： https://doi.org/10.1038/s41467-026-70867-5

楊靜，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院研究員。她長(zhǎng)期聚焦于復(fù)發(fā)難治性血液腫瘤靶向與免疫治療新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及首創(chuàng)型降解藥物研發(fā)，在Nature Chemical Biology、Nature Communications、Advanced Science(2025a, 2025b)、Leukemia(2022a, 2022b)、Signal Transduction and Targeted Therapy等期刊以第一/通訊作者發(fā)表論文20余篇，成果已轉(zhuǎn)化為多項(xiàng)專利，并主持國(guó)家自然科學(xué)基金及省部級(jí)項(xiàng)目多項(xiàng)。課題組誠(chéng)聘副研究員/博士后2-3名，方向：血液腫瘤蛋白質(zhì)降解藥物研究，誠(chéng)邀相關(guān)背景青年學(xué)者加入。

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