炎癥反應(yīng)是機(jī)體抵御感染的關(guān)鍵防御機(jī)制，但其過度激活會(huì)導(dǎo)致組織損傷【1】。 由此引出一個(gè)關(guān)鍵問題：組織如何在炎癥反應(yīng)過程中避免受到自身免疫反應(yīng)的損害？ 圍繞這一問題，研究者聚焦于經(jīng)典 的腫瘤壞死因子（TNF）信號(hào) 通路 。 作為 重要的 促炎因子， TNF 主要 通過其 受體TNFR1 促進(jìn) 炎癥 相關(guān)基因的表達(dá)【2】，并在特定情況下誘導(dǎo)細(xì)胞程序性 死亡 ，可進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥反應(yīng)【3,4】。盡管TNF信號(hào) 通路 已被深入 研究 ， 但TNFR1自身表達(dá)如何被精細(xì)調(diào)控，以及這一調(diào)控如何決定組織對TNF的耐受性 ，仍缺乏系統(tǒng)認(rèn)識(shí)。 因此，闡明TNFR1表達(dá)調(diào)控的分子基礎(chǔ)，對于理解炎癥反應(yīng)的適度性維持及其失衡所導(dǎo)致的疾病具有重要意義。

2026年 4月3日， 來自 牛津大學(xué)Mads Gyrd-Hansen 、馬彪團(tuán)隊(duì) 在Science Immunology發(fā)表研究Upstream ORFs control TNFR1 abundance and tissue tolerance to TNF， 揭示 了 uORF通過 調(diào)控 TNFR1翻譯從而保護(hù)組織免受TNF驅(qū)動(dòng)的炎癥損傷。

該研究鑒定 了TNFR1 mRNA 5′UTR中存在兩個(gè)上游開放閱讀框（uORF1和uORF2），其中uORF2 高度保守，其 在抑制TNFR1翻譯中發(fā)揮主導(dǎo)作用。uORF2 起始密碼子 突變可 顯著提高 TNFR1 蛋白水平 ，而 不影響其 mRNA水平，表明這一調(diào)控主要發(fā)生于翻譯層面。小鼠uORF2 起始密碼子突變 同樣導(dǎo)致多組織中TNFR1 蛋白水平 升高 ，進(jìn)一步證明其功能的保守性 。

功能 層面上 ，TNFR1 的 表達(dá)水平直接決定了細(xì)胞對TNF刺激的敏感 性。表現(xiàn)為， 在uORF2突變細(xì)胞中，TNF誘導(dǎo)的TNFR1復(fù)合物I的泛素化水平增強(qiáng)，同時(shí)伴隨RIPK1及相關(guān)信號(hào)分子的募集增加，從而導(dǎo)致NF-κB通路更強(qiáng)烈的激活，并顯著上調(diào)炎癥因子IL-8的表達(dá)。值得注意的是，盡管NF-κB通常具有抗凋亡作用，這些細(xì)胞卻對TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡表現(xiàn)出更高敏感性，表現(xiàn)為caspase-8及caspase-3/7活化增強(qiáng)。從機(jī)制上看，TNFR1表達(dá)的升高同時(shí)促進(jìn)復(fù)合物I與復(fù)合物II的形成，可能超過細(xì)胞自噬系統(tǒng)清除活化caspase-8的能力，從而推動(dòng)凋亡過程的發(fā)生。這表 明TNFR1蛋白水平是響應(yīng)TNF信號(hào)的限速步驟。

這一調(diào)控在原代細(xì)胞及體內(nèi)同樣具有重要功能意義。來源于 uORF2 突變小鼠的成纖維細(xì)胞，在受到TNF刺激后表現(xiàn)出增強(qiáng)的 NF-κB 信號(hào)活化、炎癥基因表達(dá)上調(diào)以及細(xì)胞死亡增加，并在特定條件下誘導(dǎo) RIPK1/RIPK3/MLKL 的磷酸化，提示壞死性凋亡的參與。動(dòng)物水平上，盡管 uORF2 突變小鼠在穩(wěn)態(tài)下未見明顯發(fā)育異常，但表現(xiàn)出免疫系統(tǒng)重塑，包括脾臟增大、髓系細(xì)胞及效應(yīng) CD8 T 細(xì)胞增加，同時(shí)部分淋巴細(xì)胞群減少，并伴隨肝臟炎癥細(xì)胞浸潤，提示 TNFR1 表達(dá)升高足以打破免疫穩(wěn)態(tài)。

在急性炎癥刺激條件下，uORF2的保護(hù)作用尤為突出。TNF刺激后，uORF2突變的小鼠迅速出現(xiàn)低溫癥及嚴(yán)重低血糖，并最終死亡，而野生型小鼠則表現(xiàn)出明顯耐受性。組織學(xué)分析進(jìn)一步顯示，這些小鼠出現(xiàn)多器官損傷，包括肝臟、腸道及腎臟等器官出現(xiàn)大量細(xì)胞凋亡。與此同時(shí)，血漿ALT、AST及炎癥因子IL-6和CXCL-1水平顯著升高，提示全身炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。骨髓嵌合實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，該表型主要源于非造血細(xì)胞中TNFR1表達(dá)升高，凸顯組織細(xì)胞在TNF耐受中的關(guān)鍵作用。

分子 機(jī)制上，uORF2通過 翻譯其自身從而 調(diào)控核糖體 遺漏掃描 （leaky scanning） ， 抑制 下游TNFR1編碼序列翻譯再起始（reinitiation）。但因其效率較低，僅能維持低水平但具有功能性的TNFR1表達(dá)。相比之下，uORF1雖同樣可被翻譯，但其再起始效率更低，在基礎(chǔ)狀態(tài)下作用有限，而在應(yīng)激條件下其使用比例增加。 低氧及炎癥信號(hào)（如TNF、IL-1β）可改變 uORF1和uORF2的 使用 平衡 ，從而實(shí)現(xiàn)TNFR1表達(dá)對微環(huán)境的適應(yīng)性調(diào)控。

此外， 研究還發(fā)現(xiàn) 一種與自身免疫病相關(guān)的SNP可通過在 5′UTR 中產(chǎn)生新的uORF，改變原有uORF1和uORF2的 使用 平衡，最終影響TNFR1翻譯效率而不改變其mRNA水平 ，提示該機(jī)制可能參與個(gè)體炎癥反應(yīng)差異的形成。值得注意的是，類似的uORF調(diào)控同樣存在于TLR4、IFNAR1和IFNGR2等免疫受體中，提示這可能是一種普遍的免疫調(diào)控 機(jī)制 。

uORF相應(yīng)微環(huán)境信號(hào)調(diào)節(jié)TNFR1翻譯的模式圖

總體而言，該研究揭示 了 uORF通過限制受體翻譯 ， 設(shè)定炎癥響應(yīng)閾值，在分子和組織層面維持炎癥反應(yīng)的適度性 。同時(shí)， 這一發(fā)現(xiàn)將免疫調(diào)控的 理解 從傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄與信號(hào)通路范式拓展至翻譯起始層面， 為理解炎癥耐受及其失衡提供了新的機(jī)制框架。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aeb6484

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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