撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

2026 年 4 月 8 日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature在線發(fā)表了正序生物與廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、上?？萍即髮W(xué)、復(fù)旦大學(xué)、上海臨床研究中心合作臨床完成（上海科技大學(xué)陳佳教授、廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院賴永榕教授、復(fù)旦大學(xué)楊力教授、正序生物牟曉盾博士為論文共同通訊作者）的研究成果，論文題為：Clinical application of base editing for treating β-thalassaemia。

該研究利用了基于團(tuán)隊(duì)自主開(kāi)發(fā)的變形式堿基編輯器（transformer Base Editor，tBE）的堿基編輯療法 CS-101治療β-地中海貧血患者的 IIT 臨床試驗(yàn)結(jié)果，5 名輸血依賴型 β-地貧患者在接受單次治療后，造血功能快速重建，總血紅蛋白和 HbF 水平迅速提升且持續(xù)高水平表達(dá)，迅速擺脫輸血依賴。

據(jù)悉，這是中國(guó)基因編輯藥物管線臨床結(jié)果首次發(fā)表在Nature正刊，也是中國(guó)地貧領(lǐng)域臨床研究首次發(fā)表于Nature正刊。

地中海貧血：全球性遺傳疾病挑戰(zhàn)

β-地中海貧血是一種常見(jiàn)的單基因遺傳疾病，全球每年有超過(guò) 4 萬(wàn)名兒童患病。這種疾病由于β-珠蛋白合成減少或缺失，導(dǎo)致α/非α珠蛋白鏈?zhǔn)Ш?，過(guò)量的 α-珠蛋白鏈形成毒性聚集體，引發(fā)貧血、無(wú)效紅細(xì)胞生成以及鐵代謝紊亂。

對(duì)于重度患者，特別是輸血依賴型 β-地中海貧血（TDT），終身定期輸血是維持生命的唯一選擇。傳統(tǒng)治療方法包括定期紅細(xì)胞輸注和鐵螯合治療，但這些方法無(wú)法根治疾病，且長(zhǎng)期輸血會(huì)導(dǎo)致鐵過(guò)載等嚴(yán)重并發(fā)癥。

異基因造血干細(xì)胞移植，雖然是一種潛在的治愈方法，但面臨供體匹配困難、移植物抗宿主病以及移植相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)等挑戰(zhàn)。

基因編輯：從“可編輯”到“安全精準(zhǔn)編輯”

以 CRISPR 為代表的基因編輯技術(shù)為遺傳疾病的治療帶來(lái)了革命性希望。此前，研究人員已經(jīng)嘗試使用 CRISPR-Cas9 技術(shù)編輯 BCL11A 的紅系增強(qiáng)子區(qū)域，通過(guò)重新激活 γ-珠蛋白基因的表達(dá)來(lái)治療 β-地中海貧血。該療法已獲得 FDA批準(zhǔn)用于治療 12 歲及以上伴有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象的鐮狀細(xì)胞病（SCD）和輸血依賴型β-地中海貧血（TDT）。

然而，CRISPR-Cas9 技術(shù)會(huì)產(chǎn)生 DNA 雙鏈斷裂，這會(huì)觸發(fā) p53 依賴的 DNA 損傷反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和凋亡，并存在染色體異常甚至致癌風(fēng)險(xiǎn)。

上?？萍即髮W(xué)陳佳教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的變形式堿基編輯器（tBE）屬于下一代基因編輯技術(shù)。它通過(guò)巧妙的“鎖-鑰匙”設(shè)計(jì)，從根本上避免了 CRISPR-Cas9 技術(shù)導(dǎo)致的 DNA 雙鏈斷裂及脫靶風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)了從“可編輯”到“安全、精準(zhǔn)編輯”的跨越。

tBE技術(shù)原理：精準(zhǔn)靶向BCL11A結(jié)合基序

tBE 技術(shù)的核心在于精準(zhǔn)編輯 HBG1 和 HBG2 啟動(dòng)子區(qū)域中的 BCL11A 結(jié)合基序。BCL11A 是成人期 γ-珠蛋白基因的主要轉(zhuǎn)錄抑制因子，而 γ-珠蛋白是胎兒血紅蛋白（HbF）的組成部分。

在胎兒期，HbF 是主要的血紅蛋白類型，但出生后逐漸被成人血紅蛋白（HbA）取代。通過(guò)編輯 BCL11A 結(jié)合基序，tBE 能夠破壞 BCL11A 的結(jié)合，重新激活 γ-珠蛋白表達(dá)，從而增加 HbF 水平。

tBE 系統(tǒng)采用雙 sgRNA 設(shè)計(jì)：一個(gè)輔助 sgRNA（hsgHBG-MS2）和一個(gè)主 sgRNA（msgHBG-boxB）。只有當(dāng)兩個(gè) sgRNA 在靶點(diǎn)位置共定位時(shí)，脫氨酶抑制劑才會(huì)被切割，激活脫氨酶活性，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的 C-to-T 堿基編輯。這種設(shè)計(jì)確保了編輯的特異性，只有在靶點(diǎn)位置才會(huì)發(fā)生編輯，其他地方脫氨酶活性被抑制，從而避免了脫靶突變。

臨床試驗(yàn)結(jié)果：5 名患者全部擺脫輸血

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了 5 名重度輸血依賴型 β-地中海貧血患者，患者的中位年齡為 18.8 歲，其中 3 名男性，2 名女性，患者基因型包括 β0/β0、β0/β0-like 和 β0/β+。

治療過(guò)程包括采集患者自體的 CD34+ 造血干細(xì)胞，使用 tBE 進(jìn)行體外堿基編輯，然后回輸給經(jīng)過(guò)白消安清髓預(yù)處理的患者，中位隨訪時(shí)間為 23.0 個(gè)月。

臨床治療效果驚人：所有 5 名患者（100%）均停止了紅細(xì)胞輸注，平均最后一次輸血時(shí)間為 CS-101 輸注后 16 天。所有患者均達(dá)到了主要終點(diǎn)——輸注后 3 個(gè)月起的 6 個(gè)月輸血獨(dú)立。

更令人振奮的是，所有患者都實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期輸血獨(dú)立，輸血自由期持續(xù) 15.0-22.9 個(gè)月。

血紅蛋白水平：快速且持續(xù)提升

CS-101 治療后，患者的總血紅蛋白和 HbF 水平迅速提升，輸注后 3 個(gè)月，平均總血紅蛋白濃度為 12.4±1.0 g/dL，平均 HbF 濃度為 11.5±0.9 g/dL。

這些水平在整個(gè)隨訪期間保持相似或更高水平，表明患者的造血重建迅速。值得注意的是，3名 β0/β0 或 β0/β0-like基因型患者幾乎不產(chǎn)生 β-珠蛋白，在實(shí)現(xiàn)輸血獨(dú)立后，他們的 HbF 水平幾乎接近 100%。相比之下，β0/β+ 基因型患者保留了部分 β-珠蛋白產(chǎn)生能力，在輸血獨(dú)立后繼續(xù)合成少量 HbA，因此他們的 HbF 比例未達(dá)到 100%。

安全性與特異性：未檢測(cè)到脫靶編輯

安全性是基因編輯療法的關(guān)鍵考量。在這項(xiàng)研究中，CS-101 的不良事件通常與白消安清髓預(yù)處理和自體造血干細(xì)胞移植一致，未報(bào)告死亡或癌癥發(fā)生。

編輯效率穩(wěn)定：在患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中，BCL11A 結(jié)合基序的編輯頻率從第 1 個(gè)月起保持穩(wěn)定，在整個(gè)隨訪期間始終維持在 34% 以上。在骨髓血細(xì)胞中，第 3 個(gè)月的平均堿基編輯頻率為 39.8±7.2%，并在隨訪期間保持穩(wěn)定。

無(wú)脫靶突變：研究團(tuán)隊(duì)使用 Cas-OFFinder、Digenome-seq 和 COSMID 算法鑒定了 145 個(gè)潛在脫靶位點(diǎn)。在所有 5 名患者中，這些位點(diǎn)均未檢測(cè)到脫靶編輯。

這一結(jié)果與傳統(tǒng)的 CRISPR-Cas9 技術(shù)以及堿基編輯器形成鮮明對(duì)比，tBE 不需要產(chǎn)生 DNA 雙鏈斷裂，從而避免了相關(guān)的細(xì)胞毒性和染色體異常風(fēng)險(xiǎn)。其他堿基編輯器，例如 hA3A-BE3、ABE8e 等，雖然在靶點(diǎn)編輯效率和 HbF 誘導(dǎo)方面也很高效，但它們?cè)谀承┪稽c(diǎn)誘導(dǎo)了顯著的脫靶編輯。

未來(lái)展望

總的來(lái)說(shuō)，該研究證明了基于tBE開(kāi)發(fā)的堿基編輯療法CS-101注射液展現(xiàn)了出色的療效、安全性以及持久性，效果優(yōu)于其他基因療法，具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。CS-101 注射液作為全球首個(gè)且唯一在治療后有兩年以上長(zhǎng)期觀察數(shù)據(jù)的堿基編輯療法，具有成為治療 β-血紅蛋白病的全球 Best-in-Class 基因編輯藥物的潛力。

這項(xiàng)研究標(biāo)志著基因編輯治療 β-地中海貧血的重要進(jìn)展，基于 tBE 的堿基編輯療法不僅展示了良好的安全性和有效性，還為其他遺傳疾病的治療提供了新思路。

據(jù)悉，正序生物目前正在針對(duì)全球多個(gè)國(guó)家的 β-血紅蛋白病患者開(kāi)展臨床治療，并已治愈多位國(guó)內(nèi)外患者。相關(guān)藥物管線 CS-101 除了在進(jìn)行治療 β-地中海貧血的臨床試驗(yàn)外，還在進(jìn)行治療鐮狀細(xì)胞病（SCD）的臨床試驗(yàn)。

值得一提的是，2026 年 4 月 1 日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）同期發(fā)表了 3 篇關(guān)于基因編輯治療血紅蛋白病的臨床試驗(yàn)結(jié)果，分別是 CRISPR-Cas12a 基因編輯治療鐮狀細(xì)胞病、CRISPR-Cas12a 基因編輯治療 β-地中海貧血、堿基編輯治療鐮狀細(xì)胞病。

前兩項(xiàng)療法來(lái)自張鋒等人創(chuàng)立的Editas Medicine，第三項(xiàng)療法來(lái)自劉如謙等人創(chuàng)立的Beam Therapeutics。分別代表了 CRISPR-Cas12a 和堿基編輯兩種技術(shù)平臺(tái)的重要進(jìn)展。

這些研究共同推動(dòng)基因編輯技術(shù)向精準(zhǔn)化發(fā)展，為遺傳疾病患者擺脫疾病負(fù)擔(dān)、改善生活質(zhì)量帶來(lái)了新的希望。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10342-9