美國約翰斯·霍普金斯大學醫(yī)學團隊近日宣布，他們研發(fā)出一種通過鼻腔給藥的結核病（TB）治療性DNA疫苗，在動物實驗中表現(xiàn)出加速清除結核分枝桿菌、減輕肺部炎癥并在停藥后降低復發(fā)風險的效果。相關研究已發(fā)表于《臨床研究雜志》（The Journal of Clinical Investigation）。研究人員指出，這一全新疫苗策略瞄準了結核菌最棘手的“防線”之一——能夠在抗生素治療下長期存活并導致復發(fā)的耐藥“持留菌”（persisters）。

世界衛(wèi)生組織估計，全球約四分之一人口、約20億人處于無癥狀的結核潛伏感染狀態(tài)。僅在2024年，就有超過1000萬人發(fā)展為活動性結核病，約120萬人死于該病，使結核病繼續(xù)成為由單一病原體引起的首要致死性傳染病。目前的標準治療需要長期、多藥聯(lián)合方案，療程漫長且依從性差，耐藥菌株仍在蔓延，因此世衛(wèi)組織一直呼吁開發(fā)可與藥物聯(lián)合使用的治療性疫苗，以縮短療程并改善療效。

在這項新研究中，約翰斯·霍普金斯醫(yī)學和約翰斯·霍普金斯布隆伯格公共衛(wèi)生學院的研究人員設計了一種鼻腔給藥的治療性DNA疫苗，將兩個基因“拼接”為一體，以誘導免疫系統(tǒng)專門識別并清除耐藥持留菌。論文第一作者、約翰斯·霍普金斯結核病研究中心成員、醫(yī)學院助理教授Styliani Karanika介紹說，當該疫苗與一線抗結核藥物方案聯(lián)合使用時，感染小鼠體內的結核菌被更快清除，肺部炎癥減輕，并在停藥后顯著降低疾病復發(fā)。在與貝達喹啉、Pretomanid和利奈唑胺組成的強效三聯(lián)藥物方案合用時，該疫苗同樣增強了藥物療效，提示其也有望輔佐耐藥結核病治療，幫助機體應對難治病例。

據介紹，這一疫苗將結核菌基因relMtb與人體趨化因子基因Mip3α融合，通過鼻腔進行給藥，借助多重免疫學機制發(fā)揮作用。結核分枝桿菌攜帶的relMtb基因會編碼一種名為RelMtb的蛋白，幫助細菌在抗生素、低氧和營養(yǎng)匱乏等惡劣環(huán)境下進入耐藥持留狀態(tài)，從而長期存活。研究團隊將relMtb與Mip3α融合后，產生了指引信號，可吸引未成熟樹突狀細胞前來“捕捉”結核抗原并遞呈給T細胞，推動機體發(fā)起更有針對性的免疫攻擊。與此同時，鼻腔給藥方式將免疫刺激集中在結核感染發(fā)生的呼吸道黏膜和肺部，有利于在氣道和肺組織建立持久的局部T細胞免疫，同時激發(fā)全身性免疫應答。

在小鼠實驗中，這種鼻噴DNA疫苗顯著增加了肺部樹突狀細胞的募集和激活，并改善了它們與T細胞之間的相互作用。研究記錄到，接種疫苗后，小鼠在肺內及全身范圍均產生了強勁而持久的免疫反應，涉及CD4輔助性T細胞和CD8殺傷性T細胞等關鍵效應群體。這些免疫應答與更快的細菌清除、更輕的炎癥反應和更低的復發(fā)率密切相關，支撐了治療性疫苗與藥物聯(lián)合使用的潛在優(yōu)勢。

在非人靈長類動物的試驗中，研究團隊將疫苗用于恒河猴，并通過血液與氣道樣本檢測其免疫效果。結果顯示，這種鼻腔DNA疫苗在恒河猴體內誘導出可測量的、針對結核抗原的特異性免疫反應，既出現(xiàn)在血液循環(huán)中，也出現(xiàn)在呼吸道氣道內，其特征與小鼠體內細菌負荷下降時觀察到的免疫模式相似。更為重要的是，這些免疫應答至少持續(xù)了六個月，表明疫苗有望產生較為持久的保護效應。不過，Karanika也強調，目前在靈長類動物中的研究只監(jiān)測了免疫反應本身，并未直接測試其對真實結核感染的防護能力，后續(xù)仍需更多前期研究，方可推進到人體臨床試驗階段。

研究團隊認為，他們的成果支持一種“針對持留菌的免疫治療”整體思路，即不再單純依賴抗生素殺滅處于快速生長期的細菌，而是通過疫苗激活宿主免疫系統(tǒng)，主動清除難以根除的持留菌群。DNA疫苗本身具有相對穩(wěn)定、易于規(guī)?；苽涞葍?yōu)勢，一旦在人體試驗中證實有效與安全，有望成為資源有限國家及高負擔地區(qū)可負擔的結核治療補充工具。