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螺內(nèi)酯用于心衰患者，能否帶來明確獲益？

撰文：醫(yī)學界報道組

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引文

心力衰竭是心血管疾病的“最后的戰(zhàn)場”，其中射血分數(shù)保留心衰（HFpEF）和射血分數(shù)輕度降低心衰（HFmrEF）的患者約占所有心衰患者的一半。然而，與射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）相比，這兩類患者長期以來缺乏有效的治療手段，臨床選擇十分有限。

螺內(nèi)酯作為經(jīng)典的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），在HFrEF患者中的療效已得到充分證實。但在HFpEF和HFmrEF人群中，其臨床價值一直存在爭議。此前規(guī)模最大的TOPCAT研究雖然整體未達預期，但在北美亞組中卻觀察到了潛在的獲益信號，為后續(xù)研究埋下了伏筆。

在剛剛結束的美國心臟病學會（ACC）年會上，SPIRIT-HF研究結果正式公布。這項由公共資金支持、旨在更明確回答螺內(nèi)酯在HFmrEF和HFpEF患者中療效與安全性的隨機對照試驗，最終并未證實其主要假設。這一陰性結果的背后，究竟隱藏著怎樣的臨床啟示？螺內(nèi)酯在這類心衰患者中究竟該如何應用？本文結合ACC最新報道，對SPIRIT-HF研究進行深度解讀。

研究設計：一場力求嚴謹?shù)奶剿?/strong>

SPIRIT-HF是一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，旨在驗證螺內(nèi)酯（每日25 mg）相較于安慰劑，能否改善HFmrEF和HFpEF患者的臨床結局。

研究納入標準相當嚴謹：年齡≥50歲，有癥狀性心衰（NYHA心功能分級Ⅱ~Ⅳ級），左心室射血分數(shù)（LVEF）＞40%，并伴有結構性或功能性心臟異常的超聲心動圖證據(jù)。同時，患者需在入組前12個月內(nèi)有心衰住院史，或利鈉肽水平顯著升高。

研究共計劃納入約1400例患者，主要終點為心血管死亡與總心衰住院的復合終點，隨訪時間為21至24個月。研究啟動于2018年11月，原計劃于2024年10月完成。然而，新冠肺炎（COVID-19）大流行對研究的多個環(huán)節(jié)造成了沖擊，包括患者招募、隨訪以及監(jiān)查工作，最終導致實際入組人數(shù)遠低于預期。

研究結果：未達終點，卻暗藏線索

研究最終共隨機入組730例患者，較原計劃減少了近50%?；颊咂骄挲g76歲，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平升高，合并癥負擔重，充分體現(xiàn)了真實世界中HFmrEF和HFpEF人群的典型特征。基線用藥方面，約17%的患者接受了鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）治療，絕大多數(shù)患者使用了利尿劑、β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物，反映了當前心衰治療的基本格局。基于這一真實世界特征鮮明的研究人群，SPIRIT-HF研究的結果如下：

1.主要終點：螺內(nèi)酯組與安慰劑組相比，心血管死亡或總心衰住院（首次及復發(fā)）的事件率比值為1.18（95% CI: 0.72–1.92），P=0.512，未達到統(tǒng)計學顯著性水平。兩組患者的累積風險曲線在整個隨訪期間基本重合，未顯示出螺內(nèi)酯的優(yōu)效性（圖1）。

圖1 主要終點

然而，進一步的敏感性分析揭示了值得關注的動態(tài)變化。研究者發(fā)現(xiàn)，兩組的事件發(fā)生曲線在早期出現(xiàn)交叉——最初一個月內(nèi)螺內(nèi)酯組似乎呈現(xiàn)一定獲益，但隨后獲益逐漸消失，最終走向中性結果。這種“早期獲益、后期中性”的模式提示，藥物依從性或后期不良事件可能對整體療效產(chǎn)生了重要影響。

2.次要終點：心血管住院的總次數(shù)在螺內(nèi)酯組呈現(xiàn)升高趨勢，盡管未達統(tǒng)計學顯著水平，但這一信號值得警惕。安全性分析顯示，螺內(nèi)酯組患者的估算腎小球濾過率（eGFR）輕度下降，血鉀水平升高，收縮壓降低。更重要的是，與高鉀血癥和腎臟事件相關的嚴重不良事件在螺內(nèi)酯組更為常見，且這一現(xiàn)象與藥物依從性無關。

圖2 關鍵次要終點

3.時間依賴性分析提供了另一個關鍵線索：在治療開始后的前5個月，螺內(nèi)酯組表現(xiàn)出一定獲益；但隨著時間的推移，這一獲益逐漸減弱。研究者進一步分析發(fā)現(xiàn)，到第21個月時，螺內(nèi)酯組已有50%的患者停藥。當僅分析依從性≥80%的患者時，曲線出現(xiàn)獲益趨勢，但同樣未達到統(tǒng)計學顯著性。

圖3 時間依賴性分析

臨床啟示：陰性結果背后的思考

SPIRIT-HF研究最終未能證實其主要假設，但這一陰性結果的臨床價值不容忽視。我們至少可以從以下幾個維度進行深入思考：

其一，這是一項動力不足的研究。受COVID-19大流行影響，研究實際入組人數(shù)僅為原計劃的約50%，預期事件數(shù)也遠低于假設的753例。在統(tǒng)計把握度嚴重不足的背景下，即便存在真實療效，也難以在統(tǒng)計學上加以證實。因此，SPIRIT-HF的陰性結果不應被簡單解讀為“螺內(nèi)酯無效”，而應理解為“在當前研究條件下未能證實療效”。

其二，藥物耐受性問題成為制約療效的關鍵因素。研究中高達一半的螺內(nèi)酯組患者在隨訪期內(nèi)停藥，而高鉀血癥、腎功能惡化等不良反應是主要驅(qū)動因素。即使在嚴格篩選的臨床試驗環(huán)境下，螺內(nèi)酯的耐受性依然面臨挑戰(zhàn)。這提示在臨床實踐中，對于HFmrEF和HFpEF患者啟動螺內(nèi)酯治療時，必須更加審慎地評估腎功能、血鉀水平，并在治療過程中密切監(jiān)測。

其三，“停藥后反彈”假說值得進一步探索。研究者提出，螺內(nèi)酯停藥后可能出現(xiàn)“反彈效應”，即在治療中斷后心血管事件風險升高，從而部分抵消了早期獲益。這一假設雖有待驗證，但為未來研究提供了重要方向——對于確實需要停藥的患者，是否存在更優(yōu)的停藥策略？是否可以考慮減量而非完全停用？

其四，亞組分析雖未發(fā)現(xiàn)明確的獲益人群，但與TOPCAT研究的比較帶來了新的思考。研究者采用個體患者數(shù)據(jù)薈萃分析方法，將SPIRIT-HF與TOPCAT研究中北美亞組進行對比，發(fā)現(xiàn)若僅觀察前12個月的數(shù)據(jù)，螺內(nèi)酯組的事件發(fā)生率比值約為0.7，提示在治療早期、在依從性較好的患者中，可能存在臨床獲益。

結語

SPIRIT-HF研究以嚴謹?shù)脑O計和誠實的陰性結果，為HFmrEF和HFpEF患者的治療提供了寶貴的循證醫(yī)學證據(jù)。雖然研究未能證實螺內(nèi)酯在這類人群中具有明確的心血管獲益，但其揭示的藥物耐受性、依從性與療效之間的復雜關系，為臨床實踐和未來研究方向提供了重要啟示。

在當前臨床實踐中，對于HFmrEF和HFpEF患者，螺內(nèi)酯的應用仍需個體化決策。對于腎功能良好、血鉀水平正常且能夠耐受治療的患者，尤其是那些在治療早期觀察到臨床改善的個體，繼續(xù)使用螺內(nèi)酯仍可能是合理的選擇。但對于存在高鉀血癥風險、腎功能不全或既往有藥物不耐受史的患者，則需更加審慎。

未來，正在進行的SPIRIT-HF Death試驗以及更多旨在優(yōu)化MRA使用策略的研究，或許能夠進一步回答：哪些患者真正能從螺內(nèi)酯治療中獲益？如何通過精準監(jiān)測和劑量調(diào)整提高藥物耐受性？停藥策略如何優(yōu)化以避免潛在的不良效應？這些問題，仍有待更多的臨床研究去解答。

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責任編輯：銀子

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