原標(biāo)題：一篇被引2300余次的Nature開創(chuàng)性論文，竟涉嫌造假：或許讓該領(lǐng)域的科學(xué)家白干16年

一篇被引用2300多次的Nature論文，竟然涉嫌造假。2022年7月22日凌晨，Science發(fā)表了一篇?dú)v時(shí)6個(gè)月的調(diào)查報(bào)告，指稱美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Sylvain Lesné發(fā)表的20多篇論文中可能存在學(xué)術(shù)不端行為（10 篇涉及 Aβ*56），其中就包括2006年在Nature發(fā)表的這篇開創(chuàng)性論文（引用超2300次）。這牽涉到本世紀(jì)被引用最多的阿爾茨海默?。ㄋ追Q“老年癡呆”）研究之一。消息一出，便在學(xué)術(shù)界掀起軒然大波。

諾貝爾獎(jiǎng)得主、美國(guó)斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家Thomas Südhof說(shuō)：“最直接的、最明顯的損害是浪費(fèi) NIH 的資金和在該領(lǐng)域的思考，因?yàn)槿藗儗⑦@些結(jié)果作為自己實(shí)驗(yàn)的起點(diǎn)。”最壞的影響可能是，誤導(dǎo)了全世界的阿爾茨海默病研究長(zhǎng)達(dá)16年。

Science主編Holden Thorp說(shuō)，這些雜志對(duì)圖像進(jìn)行了越來(lái)越多的審查，“2017年應(yīng)該是更多關(guān)注這一問(wèn)題的開始，不僅僅是我們，而是整個(gè)科學(xué)出版行業(yè)?！?/p>

截止到2026年4月6日，由Sylvain Lesné/Karen H Ashe作為主要作者的Nature，Science Signaling ，Neurobiology Of Aging及Journal of Neuroscience4篇文章被撤回，主要原因是數(shù)據(jù)操縱。

2021 年 8 月，范德比爾特大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家兼內(nèi)科醫(yī)生Matthew Schrag接到一個(gè)電話，讓他陷入了可能的科學(xué)不端行為的漩渦。一位同事想將他與一位正在研究一種名為 Simufilam 的阿爾茨海默病實(shí)驗(yàn)藥物的律師聯(lián)系起來(lái)。該藥物的開發(fā)商 Cassava Sciences 聲稱它改善了認(rèn)知，部分是通過(guò)修復(fù)一種蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)可以阻止淀粉樣蛋白β (Aβ) 的粘性腦沉積，這是阿爾茨海默氏癥的標(biāo)志。根據(jù)后來(lái)代表他們向美國(guó)食品和藥物管理局提交的一份請(qǐng)?jiān)笗?，該律師的客戶——兩位著名的神?jīng)科學(xué)家也是賣空者，如果公司股價(jià)下跌，他們就會(huì)獲利——認(rèn)為一些與 Simufilam 相關(guān)的研究可能是“欺詐性的”。

造假探尋蹤跡

37 歲的Schrag因公開批評(píng) FDA 批準(zhǔn)有爭(zhēng)議的抗 Aβ 藥物 Aduhelm 而聲名鵲起。他自己的研究也與Cassava公司的一些說(shuō)法相矛盾。他擔(dān)心正在進(jìn)行的 Simufilam 試驗(yàn)中的志愿者面臨副作用風(fēng)險(xiǎn)，而沒有機(jī)會(huì)受益。

因此，他運(yùn)用自己的技術(shù)和醫(yī)學(xué)知識(shí)來(lái)調(diào)查已發(fā)表的有關(guān)該藥物及其基礎(chǔ)科學(xué)的圖像——為此，律師向他支付了 18,000 美元。他在數(shù)十篇期刊文章中發(fā)現(xiàn)了明顯更改或重復(fù)的圖像。律師在 FDA 的請(qǐng)?jiān)笗袌?bào)告了許多發(fā)現(xiàn)，Schrag將所有發(fā)現(xiàn)都發(fā)送給了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (NIH)，該機(jī)構(gòu)在這項(xiàng)工作上投入了數(shù)千萬(wàn)美元。

但Schrag的調(diào)查牽出了另一起可能的不當(dāng)行為，這牽涉到本世紀(jì)被引用最多的阿爾茨海默?。ㄋ追Q“老年癡呆”）研究之一。消息一出，便在學(xué)術(shù)界掀起軒然大波。

這項(xiàng)有影響力的研究的第一作者于 2006 年發(fā)表在Nature雜志上，他是一位正在崛起的神經(jīng)科學(xué)家：明尼蘇達(dá)大學(xué) (UMN) 雙城分校的 Sylvain Lesné。他的工作支持了阿爾茨海默病的主要但有爭(zhēng)議的淀粉樣蛋白假說(shuō)的一個(gè)關(guān)鍵要素，該假說(shuō)認(rèn)為，腦組織中的 Aβ 團(tuán)塊（稱為斑塊）是導(dǎo)致全球數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的毀滅性疾病的主要原因。Lesné 和他的同事們發(fā)現(xiàn)了一種 Aβ 亞型，似乎證明了它會(huì)導(dǎo)致大鼠癡呆。如果Schrag的懷疑是正確的，那么Sylvain Lesné的發(fā)現(xiàn)就是一個(gè)精心設(shè)計(jì)的騙局。

Schrag直到這篇文章才公開透露他作為舉報(bào)人的角色，他在批評(píng) Lesné 的工作和Cassava相關(guān)研究時(shí)避免使用“欺詐”一詞，也沒有聲稱證明有不當(dāng)行為。這將需要訪問(wèn)原始的、完整的、未發(fā)布的圖像，在某些情況下還需要原始數(shù)據(jù)。

Science雜志為期 6 個(gè)月的調(diào)查為 Schrag 的懷疑提供了有力支持，并對(duì) Lesné 的研究提出了質(zhì)疑。一位領(lǐng)先的獨(dú)立圖像分析師和幾位頂級(jí)阿爾茨海默病研究人員——包括德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校的 George Perry 和加利福尼亞大學(xué)舊金山分校 (UCSF) 的 John Forsayeth——應(yīng)Science雜志的要求審查了 Schrag 的大部分發(fā)現(xiàn)。他們同意他的總體結(jié)論，這對(duì)數(shù)百?gòu)垐D片提出了質(zhì)疑，其中包括 Lesné 論文中的 70 多張?？纤髮W(xué)阿爾茨海默病Donna Wilcock說(shuō)，有些看起來(lái)像是“令人震驚的公然”圖像篡改示例。

分子生物學(xué)家和著名的圖像顧問(wèn) Elisabeth Bik 說(shuō)，作者“似乎通過(guò)拼湊來(lái)自不同實(shí)驗(yàn)的部分照片來(lái)組成圖片”?！矮@得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能不是預(yù)期的結(jié)果，并且該數(shù)據(jù)可能已更改為……更好地?cái)M合假設(shè)?！?/strong>

投訴及調(diào)查開啟

今年年初，Schrag向 NIH 和Nature等期刊提出了質(zhì)疑。上周，包括Nature在內(nèi)的兩家公司發(fā)表了對(duì) Lesné 論文的關(guān)注。Schrag的工作獨(dú)立于范德比爾特及其醫(yī)療中心完成，這意味著數(shù)百萬(wàn)聯(lián)邦資金可能被錯(cuò)誤地花費(fèi)在了研究上——以及更多的相關(guān)工作上。一些阿爾茨海默病專家現(xiàn)在懷疑 Lesné 的研究誤導(dǎo)了阿爾茨海默病的研究 16 年。

諾貝爾獎(jiǎng)獲得者、阿爾茨海默病及相關(guān)疾病專家、斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家 Thomas Südhof 說(shuō)：“最直接的、最明顯的損害是浪費(fèi) NIH 的資金和在該領(lǐng)域的思考，因?yàn)槿藗儗⑦@些結(jié)果作為自己實(shí)驗(yàn)的起點(diǎn)。”

Lesné沒有回應(yīng)置評(píng)請(qǐng)求。UMN 的一位發(fā)言人表示，該大學(xué)正在調(diào)查有關(guān)他工作的投訴。

Lesné研究事業(yè)一路開掛

德國(guó)病理學(xué)家Alois Alzheimer于 1906 年在一名已故癡呆癥患者的大腦中首次發(fā)現(xiàn)斑塊和其他蛋白質(zhì)沉積物。1984年，Aβ被確定為斑塊的主要成分。1991 年，研究人員將與家族相關(guān)的阿爾茨海默病追蹤到淀粉樣蛋白來(lái)源的前體蛋白基因突變。對(duì)許多科學(xué)家來(lái)說(shuō)，很明顯 Aβ 的積聚會(huì)引發(fā)神經(jīng)元的一連串損傷和功能障礙，從而導(dǎo)致癡呆。停止淀粉樣蛋白沉積成為最合理的治療策略。

然而，數(shù)以百計(jì)的淀粉樣蛋白靶向療法臨床試驗(yàn)幾乎沒有產(chǎn)生一絲希望。只有不起眼的 Aduhelm 獲得了 FDA 的批準(zhǔn)。然而，Aβ 仍然主導(dǎo)著研究和藥物開發(fā)。NIH 在本財(cái)年在提及淀粉樣蛋白的項(xiàng)目上花費(fèi)了約 16 億美元，約占其阿爾茨海默病總資金的一半。推動(dòng)其他潛在阿爾茨海默病病因（例如免疫功能障礙或炎癥）的科學(xué)家抱怨說(shuō)，他們已被“淀粉樣蛋白”邊緣化。

到 2006 年，也就是Alois Alzheimer發(fā)現(xiàn)一百周年之際，越來(lái)越多的懷疑論者大聲質(zhì)疑該領(lǐng)域是否需要重置。然而，一篇驚心動(dòng)魄的Nature論文誕生了。

它來(lái)自 UMN 醫(yī)生和神經(jīng)科學(xué)家 Karen Ashe 的實(shí)驗(yàn)室，他已經(jīng)取得了一系列非凡的發(fā)現(xiàn)。作為加州大學(xué)舊金山分校的住院醫(yī)師，她為諾貝爾獎(jiǎng)獲得者 Stanley Prusiner 在朊病毒方面的開創(chuàng)性工作做出了貢獻(xiàn)，朊病毒是一種會(huì)導(dǎo)致罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病的傳染性蛋白質(zhì)。在 1990 年代中期，她創(chuàng)造了一種轉(zhuǎn)基因小鼠，可以大量生產(chǎn)人類 Aβ，從而在動(dòng)物的大腦中形成斑塊。老鼠也表現(xiàn)出類似癡呆的癥狀。它成為了一種受歡迎的阿爾茨海默氏癥模型。

到 2000 年代初，“有毒低聚物”，即溶解在一些體液中的 Aβ 亞型，已成為阿爾茨海默病的罪魁禍?zhǔn)住赡鼙炔蝗苄园邏K更具致病性。淀粉樣蛋白寡聚體與體外和動(dòng)物神經(jīng)元之間的交流受損有關(guān)，尸檢顯示阿爾茨海默病患者體內(nèi)的寡聚體水平高于認(rèn)知健全的個(gè)體。

在 Ashe 的轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦中，UMN 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的寡聚體物質(zhì)，被稱為 Aβ*56，因?yàn)樗c其他寡聚體相比分子量相對(duì)較大。該小組分離出Aβ*56并將其注射到幼鼠體內(nèi)。老鼠回憶簡(jiǎn)單的、以前學(xué)過(guò)的信息的能力——比如迷宮中隱藏平臺(tái)的位置——急劇下降。2006 年論文的第一作者，有時(shí)被認(rèn)為是 Aβ*56 的發(fā)現(xiàn)者，是 Lesné。

Ashe 在她的網(wǎng)站上將 Aβ*56 吹捧為“阿爾茨海默病研究中腦組織中發(fā)現(xiàn)的第一種已被證明會(huì)導(dǎo)致記憶障礙的物質(zhì)”。Nature雜志的一篇隨附社論稱 Aβ*56 是阿爾茨海默病的“明星嫌疑人”。論文發(fā)表后不到 2 周，Ashe 就獲得了著名的 Potamkin 神經(jīng)科學(xué)獎(jiǎng)，部分原因是 Aβ*56 的工作。

根據(jù) Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)，大約 2300 篇學(xué)術(shù)文章引用了該Nature論文。從那時(shí)起，NIH 對(duì)標(biāo)有“淀粉樣蛋白、寡聚體和阿爾茨海默氏癥”的研究的年度支持從接近零增加到 2021 年的 2.87 億美元。專家說(shuō)，Lesné 和 Ashe 幫助引發(fā)了這種爆炸式增長(zhǎng)。

Lesné于 2009 年加入 UMN，并擁有自己的 NIH 資助實(shí)驗(yàn)室。Aβ*56 仍然是主要研究重點(diǎn)。Megan Larson曾在 Lesné 擔(dān)任初級(jí)科學(xué)家，現(xiàn)在是生物科學(xué)供應(yīng)公司 Bio-Techne 的產(chǎn)品經(jīng)理，稱他充滿熱情、勤奮和魅力。Larson說(shuō)，她和實(shí)驗(yàn)室的其他人經(jīng)常進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并制作蛋白質(zhì)印跡，但在他們的論文中，Lesné準(zhǔn)備了所有要發(fā)表的圖像。

Lesné于 2020 年成為 UMN 神經(jīng)科學(xué)研究生項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人，2021 年 5 月，在 Schrag 向 NIH 表達(dá)他的擔(dān)憂 4 個(gè)月后，Lesné 從該機(jī)構(gòu)獲得了令人垂涎的 R01 資助，并獲得了長(zhǎng)達(dá) 5 年的支持。NIH 的資助項(xiàng)目官員 Austin Yang（2006 年Nature論文的合著者）拒絕發(fā)表評(píng)論。

質(zhì)疑開始：結(jié)果總是不能被重復(fù)

2021 年 12 月，Schrag訪問(wèn)了 PubPeer。在 PubPeer 搜索“阿爾茨海默氏癥”時(shí)，有關(guān)Journal of Neuroscience上文章的Lesné帖子引起了Schrag的注意。他們質(zhì)疑用于區(qū)分小鼠腦組織中 Aβ 和類似蛋白質(zhì)的印跡的真實(shí)性。似乎有幾個(gè)條帶被復(fù)制了。使用軟件工具，Schrag 確認(rèn)了 PubPeer 的評(píng)論，并在同一篇文章中發(fā)現(xiàn)了與其他印跡類似的問(wèn)題。他還發(fā)現(xiàn)了一些似乎被不當(dāng)復(fù)制的印跡背景。

Schrag很快發(fā)現(xiàn)另一篇 Lesné 論文也在 PubPeer 上引起了審查，他將搜索范圍擴(kuò)大到?jīng)]有在 PubPeer 上被標(biāo)記的 Lesné 論文。他說(shuō)，隨著其他明顯問(wèn)題的出現(xiàn)，調(diào)查不斷地在深入。

Science雜志請(qǐng)了兩位獨(dú)立的圖像分析師——Bik 和 Jana Christopher——審查 Schrag 關(guān)于Lesné 的Nature論文和其他論文的發(fā)現(xiàn)。他們說(shuō)，一些所謂的操縱可能是在圖像處理過(guò)程中無(wú)意中發(fā)生的數(shù)字偽影，Schrag承認(rèn)這種可能性。

在發(fā)表具有里程碑意義的論文之后的 16 年中，Lesné 和 Ashe 分別或共同發(fā)表了許多關(guān)于Aβ*56文章。然而，只有少數(shù)其他小組報(bào)告檢測(cè)到 Aβ*56。

但即使在Schrag的調(diào)查之前，關(guān)于 Aβ*56 在阿爾茨海默氏癥中起作用的參差不齊的證據(jù)就已經(jīng)引起了人們的注意。Wilcock 長(zhǎng)期以來(lái)一直懷疑聲稱使用“純化”Aβ*56 的研究。眾所周知，這種低聚物不穩(wěn)定，會(huì)自發(fā)地轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌途畚镱愋?。事?shí)上，Wilcock 和其他人說(shuō)，有幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)嘗試找到 Aβ*56，但都失敗了，盡管很少有人發(fā)表這些發(fā)現(xiàn)。

哈佛大學(xué)的 Dennis Selkoe 是一個(gè)例外，他是淀粉樣蛋白和有毒低聚物假說(shuō)的主要倡導(dǎo)者，他至少引用了Nature論文 13 次。在 2008 年的兩篇論文中，Selkoe 說(shuō)他在人體體液或組織中找不到 Aβ*56。

Selkoe 應(yīng)Science雜志的要求檢查了 Schrag 關(guān)于 Lesné 的問(wèn)題論文，并表示他認(rèn)為它是可信的并且得到了很好的支持。他沒有在每個(gè)可疑圖像中看到操縱，但他說(shuō)，“肯定至少有 12 或 15 張圖像，我同意沒有其他解釋”，而不是操縱。Selkoe 說(shuō)，其中一張——Nature雜志上的一張圖片顯示了純化的 Aβ*56——顯示出“非常令人擔(dān)憂”的篡改跡象。

Selkoe 本人在 2006 年與 Lesné 在Annals of Neurology中合著了一篇論文。他們?cè)噲D中和有毒低聚物的影響，盡管不是 Aβ*56。該論文包括一張圖片，Schrag、Bik 和 Christopher在隨后的兩篇 Lesné 文章中看到了該圖片的重復(fù)出現(xiàn)。

不僅僅只有Nature文章

SCHRAG或BIK 總共發(fā)現(xiàn)了 20 多篇可疑的 Lesné 論文；10 篇涉及 Aβ*56。Schrag 從今年年初開始聯(lián)系了幾家期刊，Lesné 和他的合作者最近發(fā)表了兩次更正。2012 年Journal of Neuroscience上的一篇論文替換了幾張Schrag標(biāo)記為有問(wèn)題的圖像，并寫道早期版本“處理不當(dāng)”。但Schrag說(shuō)，即使是校正后的圖像也顯示出許多條帶變化不當(dāng)?shù)嫩E象。

Schrag 標(biāo)記了2013 年Brain多張圖像的論文也在 5 月得到了廣泛的糾正。Lesné 和 Ashe 分別是該研究的第一作者和資深作者，該研究顯示兒童和年輕人的 Aβ*56 水平“可忽略不計(jì)”，當(dāng)人們達(dá)到 40 多歲時(shí)更高，此后水平穩(wěn)步上升。它得出的結(jié)論是，Aβ*56“可能在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制中很早就發(fā)揮了致病作用”。作者說(shuō)，更正與研究結(jié)果無(wú)關(guān)。

Selkoe 稱明顯偽造的更正“令人震驚”，特別是考慮到Ashe 對(duì) 2006 年Nature論文的自豪感。“我看不出她怎么會(huì)不仔細(xì)檢查隨后與 Aβ*56 相關(guān)的任何事情，”他說(shuō)。

在Science雜志聯(lián)系A(chǔ)she之后，她分別在 PubPeer 上發(fā)布了對(duì)Schrag在Nature論文中質(zhì)疑的一些圖片的辯護(hù)。她提供了一些未發(fā)布的原始版本的部分內(nèi)容，這些版本沒有顯示 Schrag 在已發(fā)布圖像中檢測(cè)到的明顯數(shù)字切割標(biāo)記。然而，原始圖像揭示了Schrag和Selkoe發(fā)現(xiàn)的更多不端行為：明確的證據(jù)表明，盡管沒有明顯的切割痕跡，但從相鄰區(qū)域復(fù)制并粘貼了多個(gè)條帶。

Schrag指出，發(fā)表在Nature上的版本顯示了切割痕跡。一些條帶看起來(lái)異常相似。圖片來(lái)源：Science

對(duì)于長(zhǎng)達(dá) 2 年的怪事，Schrag找不到任何無(wú)辜的解釋。在使用蛋白質(zhì)印跡、顯微鏡和其他技術(shù)進(jìn)行的一個(gè)又一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，出現(xiàn)了嚴(yán)重的異常情況。但他指出，他沒有檢查過(guò)原始的、未經(jīng)裁剪的高分辨率圖像。Lesné 和 Ashe 沒有回應(yīng)Science對(duì)這些圖像的要求。

Forsayeth 說(shuō)，“Ashe 顯然沒有履行這項(xiàng)非常嚴(yán)肅的職責(zé)”，無(wú)法提出棘手的問(wèn)題并確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性?！斑@是一個(gè)重大的道德失誤?！?/strong>

任重而道遠(yuǎn)

Science主編Holden Thorp說(shuō)，這些雜志對(duì)圖像進(jìn)行了越來(lái)越多的審查，“2017年應(yīng)該是更多關(guān)注這一問(wèn)題的開始，不僅僅是我們，而是整個(gè)科學(xué)出版行業(yè)。”

與其他抗 Aβ 研究一樣，毒性低聚物研究并未產(chǎn)生有效的治療方法?！霸S多公司已經(jīng)投資了數(shù)百萬(wàn)美元，甚至數(shù)十億美元……以追求可溶性 Aβ [低聚物]。但這并沒有奏效，”生物科學(xué)公司 Synaptogenix 的總裁 Daniel Alkon 說(shuō)，他曾在 NIH 指導(dǎo)神經(jīng)學(xué)研究。

Schrag說(shuō)，低聚物可能仍然在阿爾茨海默病中發(fā)揮作用。在Nature論文之后，其他研究人員將低聚物的組合與動(dòng)物的認(rèn)知障礙聯(lián)系起來(lái)?！癧低聚物]的更廣泛的故事可能會(huì)在這個(gè)問(wèn)題中幸存下來(lái)，”Schrag說(shuō)?！暗@會(huì)讓你停下來(lái)重新思考故事的基礎(chǔ)。”

Selkoe 補(bǔ)充說(shuō)，更廣泛的淀粉樣蛋白假說(shuō)仍然可行。他說(shuō)：“我希望人們不會(huì)因?yàn)?Aβ 寡聚體領(lǐng)域中一個(gè)非常令人震驚的瀆職例子而變得膽怯?！钡绻壳搬槍?duì)淀粉樣蛋白寡聚體的三種藥物的 3 期臨床試驗(yàn)都失敗了，他指出，“Aβ 假設(shè)在很大程度上受到了挑戰(zhàn)?！?/p>

他說(shuō)，Selkoe 更擔(dān)心的是，在懷疑和攻擊日益增加的時(shí)期，Lesné 事件可能會(huì)進(jìn)一步削弱公眾對(duì)科學(xué)的信任。但科學(xué)家必須證明他們能夠發(fā)現(xiàn)并糾正罕見的明顯不當(dāng)行為案例，他說(shuō)?！拔覀冃枰歼@些例子并警告世界。”

https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

https://www.nature.com/articles/nature04533