撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在全世界范圍內(nèi)，慢性疼痛困擾著超過 10 億人，由于其在初始損傷或炎癥消退后仍持續(xù)存在，這給臨床治療帶來了復(fù)雜挑戰(zhàn)。與急性疼痛不同，急性疼痛通過發(fā)出即時(shí)組織損傷或威脅的信號發(fā)揮適應(yīng)性作用，而慢性疼痛往往是非適應(yīng)性的，其特點(diǎn)是通常不足以引起不適的刺激也會引發(fā)高度敏感（例如衣物摩擦等輕微刺激就會觸發(fā)劇烈疼痛），這種現(xiàn)象被稱為敏化（Sensitization）。

外周組織炎癥或神經(jīng)損傷，可引發(fā)慢性疼痛。盡管位于延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)（RVM）的脊髓投射神經(jīng)元（RVMSC 神經(jīng)元）能夠促進(jìn)疼痛慢性化，但外周損傷信號驅(qū)動 RVMSC 神經(jīng)元的通路機(jī)制，目前尚不明確。

2026 年 4 月 1 日，斯坦福大學(xué)陳曉科副教授團(tuán)隊(duì)（王倩等人為論文第一作者），在Nature期刊發(fā)表了題為：Deconstruction of a spino-brain–spinal cord circuit that drives chronic pain 的研究論文。

該研究揭示了一條特異性驅(qū)動慢性疼痛的脊髓-腦-脊髓環(huán)路，抑制該環(huán)路可緩解慢性疼痛，同時(shí)保留急性疼痛反應(yīng)（即我們的身體對急性損傷或疾病發(fā)出警示信號的能力）。

這一發(fā)現(xiàn)不僅挑戰(zhàn)了長期以來關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）如何處理疼痛的假說，還為開發(fā)能夠緩解持續(xù)性疼痛而不削弱身體重要預(yù)警機(jī)制的靶向療法開辟了新途徑。

論文通訊作者陳曉科表示，這項(xiàng)研究表明，急性疼痛和慢性疼痛可以完全分開。存在一個(gè)專門負(fù)責(zé)慢性疼痛的神經(jīng)環(huán)路，只有在受傷后才會激活，這使我們有機(jī)會針對性治療慢性疼痛，同時(shí)保留保護(hù)性的急性疼痛反應(yīng)。

組織炎癥或神經(jīng)損傷通常會導(dǎo)致暫時(shí)性的異常疼痛和痛覺過敏，這種反應(yīng)能促使機(jī)體關(guān)注受損區(qū)域，以避免進(jìn)一步傷害并促進(jìn)愈合。然而有時(shí)這種敏化現(xiàn)象會持續(xù)存在，進(jìn)而發(fā)展為慢性疼痛，造成巨大的心理和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然組織損傷常發(fā)生在外周，但越來越多證據(jù)表明，大腦中樞的內(nèi)源性疼痛調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在慢性疼痛狀態(tài)的啟動和維持中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。該網(wǎng)絡(luò)中分布的腦區(qū)信息最終匯聚到中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（Periaqueductal Gray，PAG）-延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)（Rostral Ventromedial Medulla，RVM）系統(tǒng)，隨后通過位于延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)（RVM）的脊髓投射神經(jīng)元（RVMSC 神經(jīng)元）與脊髓局部疼痛環(huán)路產(chǎn)生交互作用。但目前關(guān)于外周損傷信息如何傳遞至這些下行 RVMSC 神經(jīng)元的機(jī)制，目前仍知之甚少。

目前，學(xué)術(shù)界已形成了一個(gè)被廣泛接受的工作模型：OPRM1+ RVMSC 神經(jīng)元活動會促進(jìn)疼痛，并可能推動慢性疼痛的發(fā)展。然而，在行為動物中選擇性激活 OPRM1+ RVMSC 神經(jīng)元的工作尚未開展，因此，該模型尚未得到直接驗(yàn)證。此外，若該模型成立，PAG 輸入如何調(diào)控這些神經(jīng)元活動便成為謎題——因?yàn)?PAG 激活的凈效應(yīng)是抑制疼痛而非促進(jìn)疼痛。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過開發(fā)遺傳學(xué)和病毒工具，對 OPRM1+ RVMSC 神經(jīng)元進(jìn)行調(diào)控，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該神經(jīng)元在損傷后的疼痛敏化中具有特異性作用，但不參與急性疼痛過程。以 OPRM1+ RVMSC 神經(jīng)元為起點(diǎn)，結(jié)合單突觸逆行示蹤與通路操控技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)繪制出多突觸神經(jīng)環(huán)路圖譜：該回路從脊髓出發(fā)，經(jīng)脊髓丘腦束傳遞至初級軀體感覺皮層，隨后通過外側(cè)上丘（ISuC，而非經(jīng)過 PAG）從皮層返回至 OPRM1+ RVMSC 神經(jīng)元再投射至脊髓。

該環(huán)路特異性參與損傷誘導(dǎo)的機(jī)械性痛覺過敏，而在健康狀態(tài)下對急性傷害性疼痛作用有限。具體來說，在健康小鼠中，沉默該環(huán)路中任一節(jié)點(diǎn)對疼痛感知影響微弱，但在炎癥性和神經(jīng)病理性疼痛模型中，卻能消除機(jī)械性痛覺過敏并恢復(fù)正常的疼痛反應(yīng)閾值。在健康小鼠中，對該環(huán)路各節(jié)點(diǎn)進(jìn)行重復(fù)性（而非急性）激活，足以誘發(fā)強(qiáng)烈的慢性機(jī)械性痛覺過敏。此外，無論抑制還是激活該環(huán)路，都不影響小鼠對強(qiáng)烈危險(xiǎn)刺激的正?；乇芊磻?yīng)，這意味著急性疼痛通路完好無損，而機(jī)體的基本防御功能不會被干預(yù)。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了一個(gè)連接上行與下行通路的脊髓-腦-脊髓環(huán)路，該環(huán)路特異性驅(qū)動慢性機(jī)械性疼痛。這些發(fā)現(xiàn)也提示了我們，大腦中存在兩套功能相反的疼痛調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：一個(gè)是經(jīng)典的PAG-RVM 通路，主要發(fā)揮抑制疼痛的作用；另一個(gè)是該研究中發(fā)現(xiàn)的脊髓-腦-脊髓環(huán)路，主要負(fù)責(zé)放大和維持慢性疼痛。兩者協(xié)同作用，共同調(diào)控 機(jī)體對 疼痛 的 感知。

這項(xiàng)研究為識別慢性疼痛治療的細(xì)胞靶點(diǎn)提供了新方向，靶向該環(huán)路有望實(shí)現(xiàn)慢性疼痛治療的同時(shí)保留保護(hù)性傷害性疼痛功能。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10296-y