撰文丨李淡寧

人類腸道微生物組是一個動態(tài)且復雜的系統(tǒng)，由多樣化的微生物群落組成，通過與 人體 及環(huán)境的相互作用 ， 在維持 人類 健康中發(fā)揮關鍵作用 。 菌群失調(diào)（ dysbiosis ），即腸道微生物群落的失衡 ， 與多種疾病相關 ，包括肥胖、糖尿病、炎癥性腸?。?IBD ）、艱難梭狀芽孢桿菌感染（ CDI ）、腸易激綜合征（ IBS ）、結直腸癌（ CRC ）、肝臟疾病、胰腺疾病、銀屑病關節(jié)炎以及乳糜瀉 。 治療策略如糞菌移植、飲食干預和益生菌，旨在通過重塑群落組成來恢復平衡。 然而，這些方法的成功率高度可變且難以預測。其中一個原因在于我們對腸道微生物組動力學及結構的機制性理解有限，尤其是微生物之間的代謝與生態(tài)相互作用仍知之甚少。這種知識空白阻礙了能夠準確區(qū)分健康與疾病的微生物組生物標志物的開發(fā)。

近日， 西班牙格拉納達大學電磁學與物質(zhì)物理系， Miguel A. Mu?oz 團隊，在 Science 雜志上 , 發(fā)表了題為 Imbalance in gut microbial interactions as a marker of health and disease 的文章，報道了 該課題組構建了一個代謝顯性模型，其中菌群相互作用自然地產(chǎn)生于對共享資源的競爭和(菌群間代謝物)交叉供養(yǎng)；并開發(fā)了一種指標，即生態(tài)網(wǎng)絡平衡指數(shù)（ENBI），用于量化微生物群落中正向與負向相互作用的平衡。該模型揭示了兩種可替代的穩(wěn)定狀態(tài)，并產(chǎn)生了不同的微生物群落：一種健康狀態(tài)以負向相互作用為主導，另一種失調(diào)狀態(tài)以正向相互作用為主導。ENBI能夠在模擬數(shù)據(jù)和實證數(shù)據(jù)中穩(wěn)健地區(qū)分這兩種狀態(tài)，并且在包括結直腸癌在內(nèi)的多種疾病中，其數(shù)值與疾病進展呈相關性，顯示出其作為診斷工具的潛力。

菌群失調(diào) 普適指標 的探索

為了彌補 人類 對腸道微生物組動力學及結構的機制性理解有限，尤其是微生物之間的代謝與生態(tài)相互作用 的知識空白。本文研究人員 重新分析了多種疾病的實證數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了更為細致的模式 ，即 炎癥性腸?。?IBD ）和艱難梭狀芽孢桿菌感染（ CDI ）與健康微生物組相比，微生物多樣性持續(xù)降低 ； 而腸易激綜合征（ IBS ）和結直腸癌（ CRC ）則表現(xiàn)出多樣性范圍更廣，界限不如前者清晰 。 與此同時，現(xiàn)有的假說或模型，因各種各樣的因素，有著各種問題與局限。于是 研究人員提出了一種數(shù)學模型，專門用于探索腸道微生物組的生態(tài)動力學及其集體狀態(tài)出現(xiàn)的機制，隨后對菌群失調(diào)普適指標進行探索與驗證。

腸道微生物組動力學模型

文中的 消費者 - 資源模型描述了細菌和營養(yǎng)物質(zhì)的動力學，并納入了交叉供養(yǎng)的可能性，即不同細菌菌株在代謝過程中產(chǎn)生新代謝物。營養(yǎng)物質(zhì)以速率 h 引入（代表宿主飲食）；新細菌種以速率 U 移入；細菌、營養(yǎng)物質(zhì)及代謝物以稀釋率 δ 移除 ， 該稀釋率決定了腸道的運輸時間 。 在模型中，每條細菌譜系由其能夠執(zhí)行的代謝轉化集合描述，該集合由營養(yǎng)物質(zhì)與代謝物之間可能的轉化網(wǎng)絡定義，并結合菌株特有的代謝偏好 ； 同時捕捉了每個代謝反應的能量收益和酶促代謝成本。

在模擬某物質(zhì) S α 轉化為另一物質(zhì) S β 的代謝過程中， 研究人員 監(jiān)測 ( i ) 該過程釋放的自由能 （ E αβ > 0 ）， 以及 (ii) 酶促成本 （ C αβ > 0 ） ，后者反映參與反應的酶的數(shù)量和復雜性。每條細菌譜系 i 由獨特的途徑矩陣 P i αβ （隨機二值矩陣，表示該譜系可用的代謝途徑）及系數(shù) γ i （控制用于生物量生長的自由能比例）定義 。 結果顯示，該 模型成功再現(xiàn)了腸道微生物組在多個系統(tǒng)中實證觀察到的知名宏觀生態(tài)模式。特別地，模型重復實驗所得的 95% 置信區(qū)間能夠覆蓋物種豐度的均值與波動分布、泰勒定律（即均值與方差的關系）、物種普遍性（ species prevalence ，即物種存在于樣本的比例分布）以及普遍性與均值豐度的依賴關系 ；同時 能夠再現(xiàn)腸道微生物組的功能冗余特征，即多種分類學組成可編碼相同的代謝功能 （ 模型 如下圖示，模型的 詳細描述 請參閱本文 “ 材料與方法 ” 部分 ）。

腸道微生物組模型中的可替代狀態(tài)及其 跟 健康與疾病的意義

本文模擬的腸道微生物組群落動力學表明存在兩類不同的狀態(tài)：一類以大量細菌譜系快速更替為特征；另一類則由少數(shù)譜系主導，呈準穩(wěn)態(tài)豐度。研究人員 將這兩類狀態(tài)分別標記為健康狀態(tài)和失調(diào)狀態(tài) 。 因此前的各種 模型無法捕捉不同狀態(tài)之間的多穩(wěn)態(tài)現(xiàn)象 ，研究人員 通過顯 性 引入代謝途徑，并讓群落結構從動態(tài)相互作用中自然生成， 使得該 模型能夠捕捉多樣的可替代狀態(tài)及其之間的動態(tài)轉變 。通過該模型分析結果顯示， 與健康狀態(tài)相比，模型中的失調(diào)狀態(tài)表現(xiàn)出 α 多樣性的顯著下降（通過 Shannon 指數(shù)、譜系豐富度、 Simpson 指數(shù)及 Pielou 均勻度測量 ） 。 酶數(shù)量（所有活躍途徑的總酶促成本）、分泌代謝物數(shù)量（非零濃度的物質(zhì)）減少，以及優(yōu)勢度（最豐富細菌的相對豐度）增加。這些發(fā)現(xiàn)表明，與健康狀態(tài)群落相比，失調(diào)狀態(tài)的微生物群落運行效率更高 。 向失調(diào)狀態(tài)的轉變通常由代謝兼容的細菌群落觸發(fā)，這些群落形成緊密連接的代謝循環(huán)或短鏈，以最小的途徑重疊高效利用資源，從而迅速主導群落。相比之下，從失調(diào)狀態(tài)恢復則需要建立能夠破壞優(yōu)勢群落代謝循環(huán)或鏈的細菌 種類，并在其間形成新的途徑依賴關系，從而實現(xiàn)群落結構的集體重組。這種動力學提供了對實驗中觀察到的疾病相關菌群存在的可能機制解釋，并可能幫助解釋為何糞菌移植（ FMT ）或多菌株益生菌干預具有療效 。

失調(diào)狀態(tài)與疾病中群落相互作用的破壞

微生物群落的結構不僅受環(huán)境條件影響，還受生態(tài)相互作用調(diào)控，包括競爭、合作和交叉供養(yǎng) 。 天然群落通常同時存在這兩類相互作用，其在群落動力學中的主導地位可能隨環(huán)境背景而變化 。 部分實證研究表明競爭占主導，因其在維持穩(wěn)定性中發(fā)揮作用（ 18,63,73 ）；另一些研究則強調(diào)交叉供養(yǎng)在維持健康微生物群落中的關鍵作用 。 為量化競爭與交叉供養(yǎng)的貢獻， 研究人員 將 細菌相互作用源自對共享資源的競爭及交叉供養(yǎng) 引入模型中， 群落動力學最終決定了哪些物質(zhì)（以及間接的相互作用）在系統(tǒng)中得以保留。因此， 本文 的模型將關注點從物種與功能多樣性的宏觀指標轉向了塑造群落的涌現(xiàn)性動態(tài)生態(tài)網(wǎng)絡 。同時研究人員 使用凈相互作用指標 ρ ， 定義為群落內(nèi)總交叉供養(yǎng)與競爭相互作用之差，并通過所有相互作用強度的和進行歸一化 。 分析結果顯示，模型中的健康狀態(tài)以負凈相互作用為特征，而失調(diào)狀態(tài)以正凈相互作用為特征 。接著，研究人員 以健康或?qū)φ杖后w作為基線，計算失調(diào)群落與對照群落的 ρ inferred 差值，并將其定義為 生態(tài)網(wǎng)絡平衡指數(shù) （ ecological network balance index ，ENBI） ，并用于實證分析 。 結果共同支持了 ENBI 的穩(wěn)健性，并強化了其作為疾病相關 菌群失調(diào)普遍指標 的潛力。

綜上所述， 本文從更 高 思考維度出發(fā)， 構建了 代謝顯 性 模型 ，首次將天然環(huán)境條件下發(fā)生的相互作用，即菌群對共享資源的競爭和(菌群間代謝物)交叉供養(yǎng)，納入其中。并開發(fā)了一種評估菌群失調(diào)普適指標，即生態(tài)網(wǎng)絡平衡指數(shù)（ENBI），用于量化微生物群落中正向與負向相互作用的平衡。本文通過 ENBI 對實證數(shù)據(jù)的分析結果，顯示其在未來臨床上使用的可行性與潛力。

https://doi.org/10.1126/science.ady1729

制版人： 十一

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