你有沒有想過，失眠可能不只是“心煩睡不著”，而是大腦里的神經(jīng)細(xì)胞在“生銹”？傳統(tǒng)中藥合歡安神湯登場了！它不像普通安眠藥那樣強行“關(guān)燈催睡”，而是像一位“腦內(nèi)修理工”。

基于此，上海市中醫(yī)醫(yī)院沙中瑋、薛純純研究團隊在《Pharmacological Research - Modern Chinese Medicine》雜志發(fā)表了“Hehuan Anshen decoction inhibits ferroptosis to ameliorate p-Chlorophenylalanine-induced insomnia by activating GPX4 pathway”揭示了合歡安神湯通過激活GPX4通路抑制鐵死亡，從而改善對氯苯丙氨酸誘導(dǎo)的失眠。

本研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方HHASD可有效改善對氯苯丙氨酸（PCPA）誘導(dǎo)的失眠小鼠行為，表現(xiàn)為活動增加、入睡更快、睡眠時間延長并提升下丘腦5-HT水平。機制上，HHASD通過激活SLC7A11/GPX4通路、抑制ACSL4，恢復(fù)谷胱甘肽（GSH）水平，減少鐵蓄積和丙二醛（MDA）生成，緩解線粒體損傷從而抑制下丘腦神經(jīng)元鐵死亡，保護尼氏體結(jié)構(gòu)。關(guān)鍵的是，鐵死亡抑制劑RSL3可完全阻斷HHASD的抗失眠作用，證實其療效依賴于GPX4介導(dǎo)的鐵死亡調(diào)控。該研究揭示了鐵死亡是失眠的重要病理機制，HHASD通過靶向GPX4通路發(fā)揮神經(jīng)保護與促眠作用，為中藥治療失眠提供了新思路和潛在靶點。

圖一 HHASD治療對失眠表型的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方HHASD能顯著改善PCPA誘導(dǎo)的失眠小鼠行為。PCPA通過抑制5-羥色胺（5-HT）合成，導(dǎo)致小鼠活動減少、焦慮樣行為增加、入睡困難且睡眠時間縮短，并伴隨下丘腦5-HT水平下降。

連續(xù)7天給予HHASD后，小鼠運動活躍度明顯恢復(fù)（曠場實驗，），靜止時間接近正常；在睡眠實驗中，HHASD不僅顯著縮短入睡潛伏期、延長睡眠時間，效果甚至優(yōu)于常用安眠藥艾司唑侖。同時，HHASD顯著提升下丘腦5-HT水平，提示其可能通過恢復(fù)5-HT信號來調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律。

簡言之：HHASD不僅能“助眠”，還能“提神”（改善活動與情緒），作用機制與修復(fù)5-HT系統(tǒng)密切相關(guān)。

圖二 HHASD對PCPA誘導(dǎo)小鼠下丘腦神經(jīng)元損傷的保護作用

為進一步探討HHASD治療是否能改善下丘腦神經(jīng)元損傷和丟失，作者采用尼氏染色法評估各組小鼠神經(jīng)元形態(tài)學(xué)變化。

與對照組相比，PCPA組尼氏體數(shù)量顯著減少，表明下丘腦出現(xiàn)明顯的神經(jīng)元損傷和丟失。相比之下，HHASD治療顯著改善了尼氏染色結(jié)果，表現(xiàn)為尼氏體更加飽滿、核固縮減少、輪廓清晰度和結(jié)構(gòu)完整性增強且完整神經(jīng)元數(shù)量顯著增加。艾司唑侖組同樣顯示出尼氏體的明顯改善。

這些結(jié)果表明，HHASD治療可有效減輕PCPA所致的下丘腦神經(jīng)元損傷和丟失。

圖三 HHASD在下丘腦鐵死亡及失眠進展中作用

研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方HHASD能顯著改善PCPA誘導(dǎo)的失眠癥狀，其作用機制與調(diào)控鐵死亡關(guān)鍵通路GPX4密切相關(guān)。GPX4是細(xì)胞抵抗鐵死亡的核心“剎車”蛋白，能清除脂質(zhì)過氧化物、保護神經(jīng)元免受氧化損傷。

實驗中，研究人員使用特異性GPX4抑制劑RSL3進行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)： RSL3不僅加重了PCPA小鼠的運動減少和睡眠障礙，更關(guān)鍵的是，它完全阻斷了HHASD的治療效果，無論是活動能力（總路程、速度）、靜止時間，還是入睡潛伏期和睡眠時長，HHASD在RSL3存在時幾乎失效。

分子檢測進一步證實：HHASD原本可顯著上調(diào)下丘腦中GPX4的蛋白表達，但聯(lián)合RSL3后，這一上調(diào)作用被徹底抑制。

這些結(jié)果有力表明，HHASD并非泛泛“安神”，而是通過特異性激活GPX4通路、抑制神經(jīng)元鐵死亡，從而修復(fù)下丘腦功能、恢復(fù)5-HT水平，最終實現(xiàn)促眠與神經(jīng)保護雙重作用。

總結(jié)

總之，本研究為闡明HHASD治療失眠的藥理機制提供了新的視角。HHASD能顯著緩解PCPA誘導(dǎo)失眠小鼠的睡眠缺失。此外，HHASD通過抑制GPX4介導(dǎo)的鐵死亡，減輕了PCPA處理小鼠下丘腦神經(jīng)元的損傷和丟失。這些發(fā)現(xiàn)表明，HHASD有望作為一種新型靶向療法用于失眠的治療。與以往研究相比，作者從鐵死亡的角度為PCPA誘導(dǎo)失眠的治療提供了新思路。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.prmcm.2024.100504

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