撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細菌編碼了種類繁多的抗病毒（噬菌體）免疫防御系統(tǒng)，已有超過 250 種系統(tǒng)經(jīng)過實驗驗證，涵蓋了廣泛的分子機制。正在進行的計算和實驗篩選仍在不斷揭示新系統(tǒng)，這表明細菌的抗病毒免疫防御系統(tǒng)的多樣性可能遠超我們的認知，之前的發(fā)現(xiàn)或許只是冰山一角。但這種多樣性到底有多大，目前仍不得而知。

2026 年 4 月 2 日，法國巴斯德研究所的研究人員在國際頂尖學術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為 ： Protein and genomic language models uncover the unexplored diversity of bacterial immunity 的研究論文。

該研究開發(fā)并優(yōu)化了三個互補的蛋白質(zhì)語言模型和基因組語言模型，以大規(guī)模預(yù)測細菌的抗病毒功能，這些模型預(yù)測了 239 萬個抗病毒蛋白，其中相當一部分以單基因防御形式存在，而共同預(yù)測的基因定義了約 23000 個操縱子家族，其中大多數(shù)此前與抗病毒防御毫無關(guān)聯(lián)。這些預(yù)測共同勾勒出了一幅細菌抗病毒免疫圖譜，揭示出的細菌免疫的多樣性比此前所知的要大得多，也豐富得多，這些發(fā)現(xiàn)也為有針對性的功能探索奠定了基礎(chǔ)。

細菌免疫的“暗物質(zhì)”問題

就像宇宙中大部分物質(zhì)是看不見的暗物質(zhì)一樣，細菌的抗病毒防御系統(tǒng)也存在大量“暗物質(zhì)”，也就是那些我們尚未發(fā)現(xiàn)、功能未知的防御機制。傳統(tǒng)方法主要依賴“有罪關(guān)聯(lián)”原則：如果一個蛋白質(zhì)家族經(jīng)常出現(xiàn)在已知防御系統(tǒng)附近，就被推測具有防御功能。但這種方法存在明顯局限：它只能識別與已知系統(tǒng)相關(guān)的蛋白質(zhì)，而無法發(fā)現(xiàn)那些獨立存在或位于非典型基因組位置的防御系統(tǒng)。

三大 AI 模型的協(xié)同作戰(zhàn)

在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了三種互補的深度學習模型，從不同角度“透視”細菌基因組：

ALBERTDF：專注于基因組上下文信息，將蛋白質(zhì)家族視為“單詞”，將相鄰基因序列視為“句子”，學習細菌基因組的“語法規(guī)則”。

ESMDF：基于蛋白質(zhì)語言模型，直接分析氨基酸序列，這個模型能夠捕捉蛋白質(zhì)序列中的復雜模式，即使與已知防御系統(tǒng)沒有明顯同源性，也能識別出防御功能。實驗驗證顯示，它發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)中包含 DUF7946 等此前與抗病毒免疫無關(guān)的結(jié)構(gòu)域。

GeneCLRDF：整合了序列和基因組上下文信息的“全能選手”，達到了 99% 的精確度和 92% 的召回率，成為性能最強的預(yù)測工具。這個模型通過對比學習，讓同一基因的序列表示和上下文表示相互對齊，實現(xiàn)了對防御蛋白的精準識別。

驚人的發(fā)現(xiàn)：細菌免疫比想象中豐富得多

應(yīng)用這些模型，研究團隊對超過 32000 個細菌基因組進行分析后，研究得出了令人震驚的結(jié)論——

1、規(guī)模龐大：預(yù)測出 239 萬個抗噬菌體蛋白，其中 85% 此前被認為與免疫無關(guān)；

2、普遍存在：典型細菌基因組中約 1.5% 的基因?qū)ｉT用于抗病毒防御；

3、系統(tǒng)多樣：定義了約 23000 個預(yù)測的操縱子家族，大多數(shù)此前未知；

4、單基因防御：大量預(yù)測的防御蛋白以單基因形式存在，挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)認知。

實驗驗證：從預(yù)測到實證

該研究不僅停留在計算預(yù)測，還進行了嚴格的實驗驗證。研究團隊在大腸桿菌和白色鏈霉菌中測試了模型預(yù)測的系統(tǒng)，成功驗證了 12 個全新的抗噬菌體防御系統(tǒng)。這些系統(tǒng)包含脫氧核糖核酸酶、肽酶等多樣結(jié)構(gòu)域，甚至包括一些此前與抗噬菌體免疫完全無關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域。

開放資源：細菌抗病毒免疫圖譜

為了讓科學界能夠探索這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊創(chuàng)建了一個交互式可視化資源（https://defensefinder.mdmlab.fr/wiki/refseq_predicted）。這個“細菌抗病毒免疫圖譜”包含了超過 19000 個候選操縱子家族，為后續(xù)實驗研究提供了寶貴線索。

總的來說，這項研究表明了細菌免疫系統(tǒng)的多樣性遠超此前的認知，提供了一種大規(guī)模發(fā)現(xiàn)細菌免疫系統(tǒng)的深度學習框架，并構(gòu)建了細菌抗病毒免疫的系統(tǒng)圖譜。隨著更多實驗驗證的進行，這些新發(fā)現(xiàn)細菌免疫系統(tǒng)可能為開發(fā)新型抗菌策略、理解微生物群落動態(tài)、以及設(shè)計合成生物學工具提供全新思路。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv8275