結直腸癌（ CRC ）的肝轉移是臨床治療中的主要難點，患者對免疫檢查點抑制劑 通常反應不佳。肝臟本身具備的免疫耐受特性，與腫瘤微環(huán)境的適應性改變相結合，共同形成了顯著的免疫抑制狀態(tài)。如何有效干預這一狀態(tài)、激活肝轉移灶中的抗腫瘤免疫應答，是當前基礎和臨床研究的重點。

2020 年，北京大學人民醫(yī)院申占龍教授團隊與北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心張澤民院士團隊在Cell上發(fā)表重要 成果 ， 首次在單細胞精度上鑒定出結直腸癌微環(huán)境中具有高度免疫抑制特征的 SPP1? 腫瘤相關巨噬細胞（ TAMs ） 。在此工作基礎上，申占龍教授團隊近期于Journal forImmunoTherapyof Cancer（ JITC ） 上發(fā)表了題為：Targeting SPP1 +TAMs associated with liver metastasis reverses immunosuppression and synergizes with immunotherapy in colorectal cancer的 最新延續(xù)性成果，進一步系統(tǒng)闡述了SPP1? TAMs在結直腸癌肝轉移過程中的時空演變特征與機制。該研究通過對比原發(fā)灶與肝轉移灶的免疫特征，明確了SPP1?TAMs在肝轉移免疫抑制中的關鍵作用，并探索了針對該細胞群的聯合治療策略，為改善肝轉移患者免疫治療療效提供了新的思路。

研究設計與核心發(fā)現

1. 構建大規(guī)模單細胞圖譜，明確 SPP1+TAMs 是肝轉移灶中富集的免疫抑制亞群

該研究整合了來自 420 個樣本的單細胞 RNA 測序數據，涵蓋結直腸癌的原發(fā)灶、肝轉移灶、淋巴結、配對正常組織及外周血，共分析了 998,204 個細胞，系統(tǒng)描繪了 CRC 肝轉移的免疫微環(huán)境圖譜。關鍵分析發(fā)現， SPP1+ 腫瘤相關巨噬細胞在肝轉移灶中呈現特異性富集，其高豐度與患者不良預后相關。進一步的 發(fā)育軌跡分析揭示，肝轉移灶中的這些 SPP1+TAMs 并非源自肝臟固有的 Kupffer 細胞，而是由外周血來源的單核細胞被募集至腫瘤部位后，在局部微環(huán)境的誘導下分化演變而來。

2. 揭示 SPP1 + TAMs 在原發(fā)灶與肝轉移灶中的代謝異質性

研究深入解析了 SPP1 + TAMs 內部的代謝異質性，發(fā)現其可分為兩個功能不同的亞型。 ATP5F1E + 亞型主要富集于原發(fā)腫瘤和淋巴結轉移灶，其基因表達特征與活躍的糖酵解等代謝途徑相關，可能為腫瘤的局部生長提供支持。與之相對， MT-CO1 + 亞型則特異性富集于肝轉移灶，表現出以氧化磷酸化（ OXPHOS ）為主導的代謝特征。這種組織特異性的代謝分型，反映了 SPP1 + TAMs 為適應原發(fā)灶與肝轉移灶截然不同的微環(huán)境（如氧含量、營養(yǎng)供給）而發(fā)生的代謝重編程，是其在不同生態(tài)位中存活并維持免疫抑制功能的關鍵適應機制。

3. 闡明 SPP1 + TAMs 通過空間定位與細胞間通訊介導免疫抑制

結合空間轉錄組學與多重免疫熒光技術，研究發(fā)現 SPP1 + TAMs 主要定位于腫瘤與基質的交界區(qū)域。在作用機制上，它們通過與周圍 CD8 + T 細胞相互作用，限制了細胞毒性 T 細胞向腫瘤實質的有效浸潤。同時，細胞通訊分析表明， SPP1 + TAMs 與耗竭性 CD8 + T 細胞（ T EX ）的相互作用顯著增強，這很可能促進了局部 T 細胞的功能抑制與耗竭狀態(tài)，共同塑造了一個免疫抑制的微環(huán)境。

4. 評估靶向 SPP1 + TAMs 的聯合治療策略

基于 SPP1 + TAMs 同時涉及促血管生成和免疫抑制功能的特性，研究提出了靶向該細胞群的聯合治療策略。研究選用可同時抑制 VEGFR 和 CSF1R 等多條通路的小分子抑制劑瑞戈非尼，與抗 PD-1 抗體進行聯合用藥探索。在臨床前模型中，該策略顯示出顯著療效：在 MC38 小鼠皮下移植瘤模型中，聯合治療比任一單藥更能抑制腫瘤生長；在實驗性肝轉移模型中，也能有效抑制肝臟轉移灶的形成。其潛在機制在于，聯合治療降低了腫瘤內 SPP1 + TAMs 的豐度，減弱了 SPP1 相關信號通路的活性，并伴隨腫瘤內 CD8 + T 細胞浸潤的增加及其細胞毒性功能的增強，從而逆轉了免疫抑制狀態(tài)。

研究總結

本研究通過整合多組學分析，系統(tǒng)闡釋了 SPP1 + TAMs 作為結直腸癌肝轉移微環(huán)境中的關鍵免疫抑制細胞，其組織特異性分布、代謝適應及空間互作模式。研究進一步在臨床前模型中驗證了瑞戈非尼與抗 PD-1 療法聯合應用，可通過調控 SPP1 + TAMs 改善免疫微環(huán)境、增強抗腫瘤免疫的潛在價值，為克服 CRC 肝轉移免疫治療耐藥提供了新的實驗依據和思路。

北京大學人民醫(yī)院胃腸外科林易霖博士、趙世棟博士，福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胃腸外科陳志華為該論文共同第一作者。北京大學人民醫(yī)院胃腸外科申占龍教授為該論文通訊作者。

原文鏈接: https://doi.org/10.1136/jitc-2025-014128

制版人：十一

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