中文摘要

目的分析腸道病毒71型（enterovirus A71，EV-A71）滅活疫苗上市后我國(guó)手足口?。╤and foot mouth disease，HFMD）的病原體、重癥病例及人群分布特征情況，為HFMD的預(yù)防及控制提供參考。

方法納入中國(guó)知網(wǎng)中2016—2025年公開發(fā)表、明確涉及EV-A71疫苗應(yīng)用效果評(píng)價(jià)且包含疫苗應(yīng)用前后病原體的變化、重癥病例或發(fā)生率、人群分布特征等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，采用卡方檢驗(yàn)對(duì)其結(jié)果進(jìn)行綜合分析。

結(jié)果EV-A71滅活疫苗推廣使用前、后，HFMD病例的人群分布均表現(xiàn)為散居兒童占比最高、幼托兒童次之、學(xué)生及其他人群占比最低；EV-A71疫苗應(yīng)用后，散居兒童在HFMD病例中的構(gòu)成較疫苗應(yīng)用前下降了11.35%，幼托兒童增加了25.62%，學(xué)生及其他占比增加了61.38%，疫苗應(yīng)用前后3組人群分布差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15 659.45、11 208.25、3 587.36，P<0.001）。EV-A71疫苗推廣使用后，EV-A71所致HFMD病例平均減少了56.17%，而柯薩奇病毒A組16型（coxsackie virus A16，CVA16）及其他腸道病毒所致病例平均分別增加了8.08%和62.37%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 41.94、310.80、39.37，P<0.001），非EV-A71腸道病毒（如CVA16、CVA6及CVA10等）成為優(yōu)勢(shì)病原體。疫苗應(yīng)用后，重癥病例平均減少了42.70%、重癥病例中EV-A71所致者占比下降17.89%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4 087.32、4 215.92，P<0.001）；疫苗使用后仍有約59%的重癥病例由EV-A71感染所致，提示EV-A71依然是導(dǎo)致危重型HFMD的最主要病原體。

結(jié)論EV-A71疫苗極大降低了HFMD的重癥發(fā)生率，EV-A71仍然是導(dǎo)致重癥病例的主要病原體，同時(shí)CVA16、CVA6及CVA10等非EV-A71腸道病毒已經(jīng)成為優(yōu)勢(shì)病原體。

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正文

手足口?。╤and foot mouth disease，HFMD）是由多種腸道病毒引起的兒童常見傳染病，其中腸道病毒71型（enterovirus A 71，EV-A71）感染是導(dǎo)致重癥和死亡病例的重要病原學(xué)因素之一，2008年 5月我國(guó)將HFMD納入丙類傳染性疾病管理。中國(guó)CDC對(duì)27 444例重癥及1 754死亡病例的病原體監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，EV-A71陽(yáng)性在重癥病例中占比81.75%，在死亡病例中占比92.20%；馬智靜等分析顯示，在HFMD重癥病例及死亡病例的病原體中，EV-A71占比分別為89.88%和97.11%，明顯高于其他型別。2015年由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所研制的全球首個(gè)EV-A71疫苗獲批上市，臨床研究結(jié)果顯示，其針對(duì)EV-A71感染的總體保護(hù)率為97.3%、對(duì)重癥及死亡的保護(hù)率為100%。隨著疫苗的廣泛應(yīng)用，HFMD的流行病學(xué)特征發(fā)生了明顯改變。本研究旨在系統(tǒng)分析EV-A71滅活疫苗在全國(guó)推廣接種近10年來，HFMD發(fā)病年齡、感染人群、重癥病例及病原體等流行病學(xué)特征的變化，為優(yōu)化HFMD防控策略提供參考。

1

資料與方法

1.1

資料收集

由于關(guān)于疫苗使用對(duì)HFMD的重癥率、病原體構(gòu)成比變化、發(fā)病年齡分布等指標(biāo)的影響沒有全國(guó)性統(tǒng)一數(shù)據(jù)，因此以中國(guó)知網(wǎng)收錄的2016—2025年公開發(fā)表、明確有EV-A71疫苗應(yīng)用效果評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)為基礎(chǔ)進(jìn)行分析。

納入文獻(xiàn)篩選流程如下：中國(guó)知網(wǎng)→高級(jí)檢索→篇關(guān)摘“手足口病”（25 784篇）→主題“EV71疫苗”（189篇）→研究?jī)?nèi)容明確有EV-A71疫苗使用前后對(duì)比指標(biāo)（如病原體的分析及變化、重癥病例或發(fā)生率、人群分布特征變化）的文獻(xiàn)（22篇）。對(duì)篩選出的符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析評(píng)價(jià)。疫苗使用前后病原體構(gòu)成比變化、年齡分布變化、重癥率等指標(biāo)按原文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析；若原文獻(xiàn)沒有上述對(duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，則以文獻(xiàn)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算分析。變化率=（疫苗使用前構(gòu)成比或率﹣疫苗使用后構(gòu)成比或率）/疫苗使用前構(gòu)成比或率×100%，以平均變化率作為評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)，變化率為正值表示下降，變化率為負(fù)值表示上升。

1.2

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2

結(jié)果

2.1

發(fā)病年齡及人群（職業(yè)）分布

EV-A71疫苗使用后，HFMD病例仍然以5歲以下兒童為主。EV-A71疫苗使用前報(bào)道的144萬余例HFMD病例（參與分析的文獻(xiàn)病例數(shù)總和，下同）中，散居兒童占比最高，其次是幼托兒童，學(xué)生及其他占比最低；EV-A71疫苗使用后的133萬余例病例中，發(fā)病構(gòu)成比順序較使用前無變化，散居兒童和幼托兒童仍為高危人群。值得注意的是，散居兒童在HFMD病例中構(gòu)成比均值由疫苗使用前的73.68%下降至65.32%，下降了11.35%（χ2=15 659.45，P<0.001）；幼托兒童由21.82%上升至27.41%，增加了25.62%（χ2=11 028.25，P<0.001）；學(xué)生及其他占比由4.48%上升至7.23%，增加了61.38%（χ2=3 587.36，P<0.001）。疫苗使用后3組人群的構(gòu)成比例發(fā)生了顯著變化，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2

病原體變化

對(duì)疫苗使用前及疫苗使用后陽(yáng)性病原體進(jìn)行鑒別分析發(fā)現(xiàn)：疫苗使用后，EV-A71陽(yáng)性HFMD病例平均占比由42.19%下降至18.49%，下降了56.17%（χ2=41.94，P<0.001）；柯薩奇病毒A組16型（coxsachie virus A16，CVA16）所致病例由21.42%上升為23.15%，增長(zhǎng)了8.08%（χ2=310.80，P<0.001）；其他腸道病毒所致病例由35.26%上升為57.25%，增長(zhǎng)了62.37%（χ2=39.37，P<0.001），病原體構(gòu)成比在疫苗使用前后產(chǎn)生的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，非EV-A71腸道病毒成為優(yōu)勢(shì)病原體（表2）。結(jié)合近年流行病學(xué)研究的文獻(xiàn)分析，目前HFMD病原體主要為CVA6、CVA16、CVA10及EV-A71（表3）。

2.3

重癥病例變化

疫苗使用后，重癥病例在HFMD病例中的構(gòu)成比以及重癥病例中EV-A71陽(yáng)性占比，因研究的對(duì)象、病例數(shù)量及時(shí)間不同，存在一定的差異，有的結(jié)果顯示疫苗使用后重癥中EV-A71陽(yáng)性占比下降約60%，有的則不明顯，甚至較疫苗使用前有所增加。綜合分析顯示，EV-A71疫苗推廣使用后重癥病例的比例平均下降了42.70%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 4 087.32，P<0.001）；重癥病例中EV-A71陽(yáng)性占比平均下降了17.89%，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4 215.92，P<0.001）；疫苗使用后重癥病例中EV-A71陽(yáng)性占比平均為59.02%，提示EV-A71仍然是危重型HFMD最主要的病原體（表4）。

3

HFMD是由腸道病毒感染引起、多發(fā)生于5歲以下兒童的傳染性疾病，EV-A71是HFMD最主要的病原體，也是產(chǎn)生重癥病例及死亡病例的危險(xiǎn)感染因素。2008—2020年HFMD病原體型別構(gòu)成的綜合分析結(jié)果顯示，病原體構(gòu)成比從高到低依次為EV-A71（53.35%）、CVA16（38.70%）、CVA6（5.98%）和CVA10（1.13%），這4種型別占所有檢出型別的99%以上；在重癥病例中，致病病原體EV-A71、CVA16、CVA6及CVA10占比分別為89.88%、8.75%、0.60%和0.27%；在死亡病例中EV-A71所致占比高達(dá)97.11%，明顯高于其他型別。正是基于流行病學(xué)的分析，EV-A71疫苗被作為控制HFMD的重要措施得以優(yōu)先研究，2015年之后中國(guó)共批準(zhǔn)了3款EV-A71滅活疫苗。來源于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)顯示，僅接種1劑EV-A71疫苗的保護(hù)效果為84.7%，接種2劑疫苗的總體保護(hù)水平在96%以上，預(yù)防控制效果顯著。

本研究的主要目的是初步總結(jié)真實(shí)世界疫苗接種影響的客觀情況，納入分析的文獻(xiàn)顯示，觀察期間（疫苗上市后至今）疫苗估算接種率大多在10%~20%之間，也有低于10%的地區(qū)，以及20%~40%的高接種率地區(qū)。總體而言，適齡兒童的累計(jì)接種率隨時(shí)間延長(zhǎng)而不斷提高，形成了良好的免疫保護(hù)屏障。隨著疫苗在全國(guó)推廣接種，HFMD重癥及死亡病例顯著降低，同時(shí)HFMD的人群分布、病原譜也發(fā)生顯著變化，對(duì)其流行病學(xué)特征產(chǎn)生了一定影響。

EV-A71疫苗推廣使用對(duì)HFMD流行規(guī)律產(chǎn)生的影響有：從年齡分布上看，仍然以5歲以下兒童為主；從人群分布看，EV-A71疫苗使用前與使用后對(duì)比，HFMD感染病例分布占比順序雖未發(fā)生改變，依次均為散居兒童、幼托兒童、學(xué)生及其他，但EV-A71疫苗使用后散居兒童的構(gòu)成比下降，而幼托兒童及學(xué)生的占比明顯增加，散居兒童和幼托兒童仍為高危人群（合計(jì)占比超過90%）。提示今后在大力推廣EV-A71疫苗的接種以提高人群覆蓋率的同時(shí)，CDC應(yīng)加強(qiáng)對(duì)小學(xué)生群體的疫情監(jiān)測(cè)，疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)疫苗免疫持久性研究及小學(xué)生EV-A71抗體水平調(diào)查，為EV-A71疫苗接種策略提供必要的技術(shù)參考。

EV-A71疫苗的廣泛使用使HFMD的病原譜發(fā)生了明顯變化：EV-A71陽(yáng)性HFMD病例占比下降了56%以上，而CVA16及其他腸道病毒分別增長(zhǎng)了8.08%和62.37%，成為了優(yōu)勢(shì)病原體。先前各CDC對(duì)HFMD病原體的鑒別檢測(cè)一般為EV-A71、CVA16及其他腸道病毒，近年來對(duì)其他腸道病毒病原體的鑒別逐漸形成系統(tǒng)，結(jié)果顯示，在非EV-A71腸道病毒中，CVA6、CVA16及CVA10是主要病原體，尤其是CVA6更為突出，其他如CVA4、CVB3也有報(bào)導(dǎo)。目前還應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)流行優(yōu)勢(shì)株及基因型分析，以提供更詳實(shí)的病原譜數(shù)據(jù)，為多價(jià)疫苗的研究及疫情控制提供參考。

盡管EV-A71疫苗的使用使HFMD重癥發(fā)生率下降了約71%、重癥中EV-A71陽(yáng)性占比下降了約23%，但在疫苗使用后的病例分析中，約59%的重癥由EV-A71感染所致，表明EV-A71仍然是造成危重型HFMD 的最主要病原體；分析還發(fā)現(xiàn)，大部分研究是對(duì)疫苗推廣使用前后的總體數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，楊坤祥和黃彬?qū)σ呙缡褂煤笸粫r(shí)期（2017—2018年）接種疫苗與未接種疫苗的人群進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示接種疫苗組無病例發(fā)生，EV-A71感染的72例輕癥及139例重癥患者均為未接種疫苗者；其他文獻(xiàn)也表明接種2劑EV-A71疫苗的總體保護(hù)水平在96%以上。此結(jié)果提示，在疫苗推廣使用后EV-A71所致重癥病例基本上是未接種過EV-A71疫苗的兒童，這也說明EV-A71疫苗接種的重要性。此外，EV-A71陽(yáng)性在危重型患者中的比例變化存在明顯的地區(qū)或數(shù)據(jù)來源差異，有的研究結(jié)果顯示疫苗使用后重癥病例中EV-A71陽(yáng)性占比下降近60%，而有的則不明顯，甚至有所增加。產(chǎn)生不同結(jié)果的主要影響因素包括研究隊(duì)例中病例數(shù)量、不同年度（HFMD發(fā)病率及病原體均存在大小年的趨勢(shì)）、研究時(shí)間長(zhǎng)短（尤其是疫苗使用時(shí)間的長(zhǎng)短）等。

綜上所述，EV-A71疫苗推廣使用后，EV-A71陽(yáng)性在HFMD患者中的占比減少，CVA6、CVA16及CVA10等其他非EV-A71腸道病毒成為主要病原體；EV-A71仍然是危重型HFMD的最主要病原體之一。應(yīng)繼續(xù)加大EV-A71滅活疫苗的免疫接種，維護(hù)免疫保護(hù)屏障；同時(shí)盡早研究多價(jià)疫苗，這是最終控制HFMD的關(guān)鍵，也是目前最為緊迫的工作。

本研究還存在一定的局限性，主要表現(xiàn)在2個(gè)方面。其一本研究?jī)H檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)不夠全面；考慮到各數(shù)據(jù)庫(kù)間收錄文獻(xiàn)存在較高的重復(fù)率，就趨勢(shì)分析而言本研究結(jié)果仍具有一定的指導(dǎo)意義；有中國(guó)作者發(fā)表于英文期刊（如Frontiers in Microbiology、BMC Infectious Diseases、Medicine等）的少量論文涉及EV-A71疫苗使用后病原體變化、重癥率變化，本研究雖未納入，但其核心要點(diǎn)及結(jié)論與本論文高度一致。其二，本研究納入分析的文獻(xiàn)，有省級(jí)層面數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、也有縣市級(jí)層面數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，在樣本量、研究設(shè)計(jì)、地域和時(shí)間跨度上存在異質(zhì)性，參考復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院張志杰教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表論文也提出了“EV-A71疫苗接種有效性因城市而異，具有空間異質(zhì)性”的觀點(diǎn)，本研究可比性和代表性存在一定的不足。盡管如此，但從文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)看，HFMD病例的人群分布（均表現(xiàn)為散居兒童占比最高，其次為幼托兒童，學(xué)生及其他人群占比最低）、EV-A71所致HFMD病例明顯減少、其他非EV-A71腸道病毒上升成為主要流行毒株等核心趨勢(shì)，均與本研究主要發(fā)現(xiàn)高度一致，其異質(zhì)性對(duì)核心結(jié)論并未產(chǎn)生明顯影響。同時(shí)，文獻(xiàn)資料也提示，目前我國(guó)尚無全面的EV-A71滅活疫苗應(yīng)用效果的評(píng)價(jià)資料，現(xiàn)有資料對(duì)疫苗使用后的流行病學(xué)深層問題分析不夠充分，有必要進(jìn)行全國(guó)性、有組織、系統(tǒng)性的分析評(píng)價(jià)，為HFMD多價(jià)疫苗的研究提供參考及指導(dǎo)。

引用本文：耿蕓. 我國(guó)EV-A71滅活疫苗上市后手足口病重癥、病原體特征變化及防控啟示[J]. 國(guó)際生物制品學(xué)雜志, 2026, 49(1): 45-51.

DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20250825-00069

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撰寫| 生物制品學(xué)雜志

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice