器官移植術(shù)后，免疫抑制治療已邁入慢病化管理階段，其長(zhǎng)期用藥的安全性、連續(xù)性與精準(zhǔn)度，直接決定著患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）作為?期用藥管理的核心支撐，其監(jiān)測(cè)結(jié)果的可靠性、準(zhǔn)確性，首要依賴(lài)于藥物本身的品質(zhì)與穩(wěn)定性。原研藥憑借嚴(yán)格的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)與精準(zhǔn)的晶型輔料控制，在藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性與產(chǎn)品一致性上具備優(yōu)勢(shì)，這正是精準(zhǔn)識(shí)別患者個(gè)體差異的關(guān)鍵前提。

基于此，醫(yī)脈通特邀山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院王建寧教授與李妍教授圍繞原研藥對(duì)TDM可靠性的源頭保障、換藥期間的監(jiān)護(hù)要點(diǎn)及窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）的風(fēng)險(xiǎn)防控等核心議題，就提升長(zhǎng)期免疫抑制治療規(guī)范化水平、保障用藥安全性分享真知灼見(jiàn)，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1.

對(duì)于他克莫司等NTIDs，臨床需長(zhǎng)期使用TDM指導(dǎo)其劑量調(diào)整，而TDM結(jié)果的解讀需考慮藥物制劑因素。從藥學(xué)角度看，原研藥嚴(yán)格的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)如何從源頭保障其藥代動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性，從而為我們提供更可靠、可重復(fù)的TDM監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)？

李妍 教授

原研藥從生產(chǎn)源頭上鎖定了藥代動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性，其優(yōu)勢(shì)具體如下：

首先，原研藥擁有嚴(yán)苛且閉環(huán)的質(zhì)量控制體系。在其研發(fā)與生產(chǎn)過(guò)程中，企業(yè)對(duì)原料藥的晶型、粒度、輔料配比及生產(chǎn)工藝等關(guān)鍵屬性進(jìn)行了系統(tǒng)性的篩選與驗(yàn)證，并遵循嚴(yán)格的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，確保不同批次間產(chǎn)品的理化性質(zhì)高度一致。這種批間一致性是藥代動(dòng)力學(xué)行為可預(yù)測(cè)的物質(zhì)基石。以免疫抑制劑他克莫司為例，原研藥采用了獨(dú)特的無(wú)定形固體分散體（ASD）技術(shù)，通過(guò)將藥物以無(wú)定形狀態(tài)穩(wěn)定分散于聚合物載體中，提高了活性成分的溶出速率、溶液中的沉淀抑制以及儲(chǔ)存時(shí)的物理穩(wěn)定性1，即使在40℃/75%相對(duì)濕度的嚴(yán)苛條件下仍能保持分子狀態(tài)穩(wěn)定2。

其次，正是這種卓越的理化性質(zhì)穩(wěn)定性，決定了藥物在體內(nèi)的溶出與吸收過(guò)程具有高度的可預(yù)測(cè)性。例如，原研藥在不同pH值環(huán)境下保持穩(wěn)定的溶出曲線(xiàn)，確保了藥物在胃腸道釋放速度的恒定，從而使血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)，包括曲線(xiàn)下面積、峰濃度等關(guān)鍵藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)在不同批次間的波動(dòng)很小。

最終，這種穩(wěn)定的藥動(dòng)學(xué)行為為T(mén)DM的精準(zhǔn)解讀提供了“干凈”的信號(hào)。當(dāng)藥物自身的批間變異被降至最低時(shí)，TDM的濃度變化才能真實(shí)地反映患者機(jī)體對(duì)藥物的處置狀態(tài)，而非制劑本身波動(dòng)造成的干擾。這使得臨床藥師能夠更精準(zhǔn)地鑒別濃度異常的原因究竟源自患者的代謝變化、用藥依從性還是疾病狀態(tài)改變，從而支持更精準(zhǔn)、安全的劑量決策，這對(duì)于他克莫司等治療窗窄、個(gè)體差異大的藥物在長(zhǎng)期治療中的精細(xì)化管理至關(guān)重要。

2.

在排除制劑因素后，TDM變化如何更準(zhǔn)確地反映患者生理狀態(tài)變化，從而為長(zhǎng)期個(gè)體化治療策略的制定提供支持？

王建寧 教授

排除制劑因素對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)行為的干擾，TDM監(jiān)測(cè)到的濃度變化才能真正成為反映患者自身生理與病理狀態(tài)變化的“窗口”，這是釋放TDM臨床價(jià)值的前提，也是長(zhǎng)期用藥，尤其是NTIDs需強(qiáng)調(diào)制劑一致性的原因。

當(dāng)通過(guò)選用高質(zhì)量原研藥排除制劑因素后，TDM監(jiān)測(cè)便能精準(zhǔn)捕捉到患者因肝腎功能波動(dòng)、代謝酶活性改變、合并用藥影響或用藥依從性變化等個(gè)體因素引起的真實(shí)暴露水平變化。此時(shí)，TDM結(jié)果的臨床解讀路徑變得清晰而可靠：若他克莫司的谷濃度持續(xù)高于目標(biāo)范圍，提示藥物暴露過(guò)量，需及時(shí)下調(diào)劑量以規(guī)避腎毒性與神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)；若濃度低于目標(biāo)范圍，則提示免疫抑制不足，需適當(dāng)上調(diào)劑量以確?？古懦獐熜?。

3.

長(zhǎng)期治療中，TDM數(shù)據(jù)積累了個(gè)體化的藥代動(dòng)力學(xué)特征。若中途換用仿制藥，如何通過(guò)等效性驗(yàn)證來(lái)確認(rèn)個(gè)體藥代特征的?致性，并從藥學(xué)監(jiān)護(hù)角度做好轉(zhuǎn)換期間的風(fēng)險(xiǎn)溝通、密切監(jiān)測(cè)與?藥重整，保障治療的平穩(wěn)性與安全性？

李妍 教授

基于原研藥建立的個(gè)體化藥代動(dòng)力學(xué)特征，是長(zhǎng)期治療管理的基石。若中途換?仿制藥，即便活性成分相同，不同藥品在處方組成、生產(chǎn)工藝及溶出行為等方面的差異，仍可能導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)，需重新確立個(gè)體化治療目標(biāo)，采取系統(tǒng)性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)策略。

首先，充分的風(fēng)險(xiǎn)告知與換藥原則是前提：對(duì)于NTIDs，臨床研究已提示并非所有藥物都適合常規(guī)的仿制藥替代。醫(yī)生和藥師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注原研與仿制藥、以及不同仿制藥之間的轉(zhuǎn)換問(wèn)題。若確需換藥，必須重新監(jiān)測(cè)血藥濃度，根據(jù)結(jié)果調(diào)整方案。

其次，強(qiáng)化個(gè)體化用藥監(jiān)測(cè)是關(guān)鍵：換藥前需記錄穩(wěn)定的血藥濃度作為基線(xiàn)數(shù)據(jù)，換藥后進(jìn)入強(qiáng)化監(jiān)測(cè)階段，連續(xù)評(píng)估谷濃度是否保持一致。

最后，實(shí)施精細(xì)化的劑量調(diào)整是保障：換藥后應(yīng)遵循“小幅度、分次調(diào)整”的原則，直至血藥濃度重新穩(wěn)定達(dá)標(biāo)。同時(shí)需對(duì)患者進(jìn)行充分用藥教育，強(qiáng)調(diào)不可自行更換品牌或調(diào)整劑量，嚴(yán)格遵循監(jiān)測(cè)方案。

因此，對(duì)于NTIDs的長(zhǎng)期治療，必須堅(jiān)持“謹(jǐn)慎換藥”原則，盡量維持同一品牌制劑的持續(xù)治療，以保障治療的平穩(wěn)性與安全性。

4.

NTIDs劑量或濃度微小變化即可帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)前國(guó)內(nèi)在仿制藥替代、帶量采購(gòu)等政策實(shí)施中仍存在監(jiān)管完善空間。從臨床安全與TDM管理?度，您認(rèn)為應(yīng)如何完善NTIDs的替代管理、上市后監(jiān)測(cè)與風(fēng)險(xiǎn)防控體系？

王建寧 教授

NTIDs的特殊性在于，其劑量或血藥濃度的微小波動(dòng)都有可能導(dǎo)致療效喪失或嚴(yán)重不良反應(yīng)。在當(dāng)前仿制藥替代與帶量采購(gòu)政策并行的背景下，亟待構(gòu)建更為嚴(yán)格、精細(xì)化的風(fēng)險(xiǎn)防控體系。

首先，建立NTIDs專(zhuān)用目錄與風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)管理制度是首要抓手。我國(guó)尚處于體系完善階段，亟需參照國(guó)際通行標(biāo)準(zhǔn)，例如美、日等國(guó)采用的明確清單管理，借鑒國(guó)際成熟經(jīng)驗(yàn)，明確高風(fēng)險(xiǎn)品種清單，規(guī)范替代流程，堅(jiān)持“醫(yī)師主導(dǎo)、患者知情同意”原則，杜絕強(qiáng)制自動(dòng)替換，建?科學(xué)的分級(jí)替代制度，從而為個(gè)體化治療守住制度底線(xiàn)。

其次，優(yōu)化集中采購(gòu)政策設(shè)計(jì)是關(guān)鍵保障。對(duì)于納入集采的NTIDs，應(yīng)同步開(kāi)展真實(shí)世界評(píng)估，政策規(guī)則需為個(gè)體化治療預(yù)留空間，避免因“一刀切”式替代引發(fā)血藥濃度劇烈波動(dòng)。原研他克莫司已被納入山東省集采目錄，這一舉措既滿(mǎn)足了臨床治療中對(duì)血藥濃度穩(wěn)定性的高要求，進(jìn)一步降價(jià)也為移植術(shù)后患者免疫抑制方案的精細(xì)化管理提供了更有力的用藥保障。

再次，強(qiáng)化上市后全鏈條監(jiān)測(cè)是風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警的核心。應(yīng)建立NTIDs專(zhuān)項(xiàng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，重點(diǎn)追蹤品牌替換后的血藥濃度變化及不良事件，實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的早識(shí)別、早預(yù)警、早干預(yù)。

最終，推動(dòng)多部門(mén)協(xié)同治理是系統(tǒng)化防控的落腳點(diǎn)。藥監(jiān)、醫(yī)保、臨床、藥學(xué)等多方需聯(lián)動(dòng)發(fā)力，進(jìn)一步提升生物等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完善不良反應(yīng)直報(bào)與應(yīng)急處理機(jī)制，真正將NTIDs的安全性置于優(yōu)先位置，全力保障器官移植、癲癇、心血管疾病等長(zhǎng)期用藥患者的治療平穩(wěn)性與安全性。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

王建寧 教授

• 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）副院長(zhǎng)

• 享受?chē)?guó)務(wù)院政府特殊津貼及山東省政府特殊津貼

• 主任醫(yī)師 博士研究生、博士后導(dǎo)師

• 國(guó)家腎臟移植質(zhì)量控制中心專(zhuān)家

• 國(guó)家衛(wèi)生健康委醫(yī)療應(yīng)急工作專(zhuān)家組專(zhuān)家（泌尿外科）

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)常務(wù)委員兼腎移植學(xué)組副組長(zhǎng)

• 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事

• 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植分會(huì)主任委員

• 山東省醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)候任主任委員

• 山東省醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植分會(huì)候任主任委員

• 山東省研究型醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)聯(lián)體分會(huì)主任委員

• 山東省器官移植研究所所長(zhǎng)

• 山東省人體捐獻(xiàn)器官獲取醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任

• 山東省腎臟移植技術(shù)質(zhì)控中心主任

李妍 教授

• 主任藥師、醫(yī)學(xué)博士、碩士生導(dǎo)師，山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）藥學(xué)部副主任兼臨床藥學(xué)科主任

• 國(guó)家執(zhí)業(yè)藥師職業(yè)資格考試命審題專(zhuān)家，教育部學(xué)位中心論文評(píng)審專(zhuān)家，中國(guó)知網(wǎng)評(píng)審專(zhuān)家

• 國(guó)家遠(yuǎn)程醫(yī)療與互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學(xué)中心精準(zhǔn)診療專(zhuān)家委員會(huì)甲狀腺分會(huì)副主任委員

• 中國(guó)生物工程學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)委會(huì)委員

• 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)藥物評(píng)價(jià)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

• 山東省藥學(xué)會(huì)藥師教育與藥學(xué)信息專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

• 山東省藥師協(xié)會(huì)藥物治療管理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

• 《藥物不良反應(yīng)雜志》、《中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)》編委；《中國(guó)藥物與臨床》常務(wù)編委；主持國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)子課題、山東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目，以第一/通訊作者發(fā)表論文80余篇，主編著作4部，獲批軟件著作權(quán)4項(xiàng)

參考文獻(xiàn)：

1.Moseson DE, Tran TB, Karunakaran B, et al . Trends in amorphous solid dispersion drug products approved by the U.S. Food and Drug Administration between 2012 and 2023. Int J Pharm X. 2024 Jun 3;7:100259.

2.Makino, K., Tsukada, R., Kambayashi, A., et al. (2023). Self-micellizing solid dispersion of tacrolimus: Physicochemical and pharmacokinetic characterization. Biopharmaceutics and Drug Disposition, 44(6), 387–395.

撰寫(xiě)：Chole

審校：Dennie

排版：Atai

執(zhí)行：Zelda

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