帕博利珠單抗是一種可與PD-1受體結(jié)合的單克隆抗體，可阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，恢復(fù)腫瘤特異性T細(xì)胞免疫。小編整理了帕博利珠單抗在非小細(xì)胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）中的系列研究，有助于我們更深入的認(rèn)識(shí)PD-1抗體—帕博利珠單抗。

系列研究概要

非小細(xì)胞肺癌

拉開(kāi)研究序幕

1.KEYNOTE-001：初步確立了K藥的使用方法和劑量，奠定了PD-L1的檢測(cè)方法和cut-off值，同時(shí)也探索了PD-L1表達(dá)對(duì)免疫治療的預(yù)測(cè)價(jià)值。

單藥探索

2.KEYNOTE-010：PD-L1≧1%，K藥對(duì)比多西他賽，二線，生存獲益。

3.KEYNOTE-024：PD-L1≧50%，K藥對(duì)比化療，一線，生存獲益。

4.KEYNOTE-042：PD-L1≧1%，K藥對(duì)比化療，一線，生存獲益。

聯(lián)合化療探索

5.KEYNOTE-021：I-II期，K藥+化療 VS 化療，一線，生存獲益。

6.KEYNOTE-189(非鱗)：III期，K藥+化療 VS 化療，一線，生存獲益。

7.KEYNOTE-407(鱗)：III期，K藥+化療 VS 化療，一線，生存獲益。

PD-L1≥50%

8.PAULIEN研究：III期，K藥+化療 vs K藥，一線，療效無(wú)差異

聯(lián)合免疫探索

9.KEYNOTE-598：K藥+Y藥 vs K藥，一線，雙免沒(méi)有任何獲益。

圍術(shù)期免疫治療

10.KEYNOTE-671研究：III期，K藥+化療→手術(shù)→K藥維持 vs 化療→手術(shù)，5年OS率64.6% vs 53.6%

術(shù)后輔助治療

11.PEARLS/KEYNOTE-091研究：III期，帕博利珠單抗 vs 安慰劑，DFS為53.6 vs 42.0 個(gè)月，PDL1高表達(dá)無(wú)統(tǒng)計(jì)差異

III期不可切除

12.KEYNOTE-799：K藥+同步放化療，ORR約70%，仍在探索。

EGFR-TKI耐藥后

13.KEYNOTE-789：III期，K藥+化療 vs 化療，PFS、OS均無(wú)差異

小細(xì)胞肺癌（已退市）

一線

14.KEYNOTE-604：OS失利，錯(cuò)失一線

三線

15.KEYNOTE-158、KEYNOTE-028：小樣本，證據(jù)有限

不限瘤種

16.基于生物標(biāo)記物（MSI-H/dMMR、TMB-H）的第一個(gè)“廣譜抗癌藥”

非小細(xì)胞肺癌

拉開(kāi)序幕

KEYNOTE-001

KEYNOTE-001研究為多隊(duì)列1期擴(kuò)大臨床研究[1-3]，旨在評(píng)估帕博利珠單抗治療晚期腫瘤的有效性和安全性，劑量包括2mg/kg、10mg/kg，多瘤種，各線，以及無(wú)生物標(biāo)志物區(qū)分的全體人群。KEYNOTE-001為帕博利珠單抗研究奠定了基礎(chǔ)，初步確立了帕博利珠單抗的使用方法和劑量，奠定了PD-L1的檢測(cè)方法和cut-off值，同時(shí)也探索了PD-L1表達(dá)對(duì)免疫治療的預(yù)測(cè)價(jià)值。

在首次報(bào)道時(shí)[3]，共495例患者接受帕博利珠單抗治療（劑量水平為2mg/kg或10mg/kg，q3w；或10mg/kg，q2w）。中位隨訪時(shí)間位10.9個(gè)月，115例（23.2%）患者仍在持續(xù)接受治療?；颊唠S機(jī)分為訓(xùn)練集（182例）和驗(yàn)證集（313例）。結(jié)果顯示，在總體人群中，帕博利珠單抗的ORR為 19.4%；其中394例經(jīng)治患者和101例初治患者的ORR分別為18.0%和24.8%。最佳療效為SD的患者為21.8%。帕博利珠單抗的ORR與用藥劑量、療程和組織學(xué)分析無(wú)相關(guān)性。截至本次分析，總體人群的中位DOR為12.5個(gè)月；其中經(jīng)治患者和初治患者分別為10.4個(gè)月和23.3個(gè)月?？傮w人群的中位PFS為3.7個(gè)月，其中經(jīng)治患者和初治患者分別為3.0個(gè)月和6.0個(gè)月?？傮w人群的中位OS為12個(gè)月。其中經(jīng)治患者和初治患者分別為9.3個(gè)月和16.2個(gè)月。

生物標(biāo)志物分析中，將182例分配至訓(xùn)練集將用于確定PD-L1 的cut-off值；最終確立將PD-L1 TPS≥50%作為cut-off值。驗(yàn)證集中的313例患者，經(jīng)治和初治患者分別為223例和90例。在TPS≥50%的患者，帕博利珠單抗的ORR為45.2%，其中經(jīng)治患者和初治患者分別為43.9%和50.0%。長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)顯示，TPS≥50%的患者，中位PFS為6.3個(gè)月；其中經(jīng)治患者和初治患者分別為6.1和12.5個(gè)月；中位OS尚未達(dá)到。

這一研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗副作用可接受，并顯示出一定的抗腫瘤療效。PD-L1 TPS>=50%的患者，接受帕博利珠單抗治療的療效更優(yōu)。

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2019ASCO公布的KEYNOTE-001研究5年隨訪 的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，帕博利珠單抗用于初治或經(jīng)治晚期NSCLC可以帶來(lái)長(zhǎng)期的生存獲益， 在PD-L1≥50%的晚期初治NSCLC 患者中，5年生存率高達(dá)29.6% 。

NSCLC隊(duì)列患者基線特征，根據(jù)irRC研究者評(píng)估的患者療效，5年生存率

接受≥2年帕博利珠單抗治療的患者結(jié)局

60例患者接受了≥2年帕博利珠單抗治療，治療的中位時(shí)長(zhǎng)為36個(gè)月（范圍17.3~75.9）。截至本次分析時(shí)，46例患者仍然存活。 初治患者（n=14）和經(jīng)治患者（n=46）的5年OS率分別為78.6%和75.8% ；ORR分別為86%（12/14）和91%（42/46）；中位療效持續(xù)時(shí)間分別為52個(gè)月（范圍10.2~55.7+）和NR（范圍12.5~71.8+）。截至目前，初治和經(jīng)治療患者仍分別有7例（58%）和30例（71%）持續(xù)觀察到療效。

安全性：帕博利珠單抗的安全性數(shù)據(jù)與以往已發(fā)布的晚期非小細(xì)胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠單抗治療的患者中所有級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率為71%（n=388），3 - 5級(jí)TRAEs的發(fā)生率為13%（n=69）。17%（n=92）的患者報(bào)告了免疫相關(guān)不良事件，其中最常見(jiàn)的是甲狀腺功能減退癥，其次是肺炎、甲亢和皮膚毒性。

單藥探索

KEYNOTE-010

KEYNOTE-010研究[4-5]：基于KEYNOTE-001研究，在肺癌領(lǐng)域啟動(dòng)了KN010研究；是一項(xiàng)多中心、Ⅱ/Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)Pembrolizumab 在晚期PD-L1陽(yáng)性經(jīng)治NSCLC患者中的療效及安全性，采用兩個(gè)劑量，目的想再次確認(rèn)不同劑量在肺癌的療效和安全性。研究結(jié)果提示，Pembrolizumab可作為PD?L1陽(yáng)性（TPS≥1%）晚期經(jīng)治（二線或三線）NSCLC患者新的治療選擇。鑒于兩種劑量相似的臨床獲益，推薦臨床使用Pembrolizumab以2mg/kg作為標(biāo)準(zhǔn)治療劑量。另外，進(jìn)一步證實(shí)PD-L1表達(dá)情況可作為Pembrolizumab的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

共納入1034名患者，隨機(jī)分為三組，分別接受2mg/kgPembrolizumab、10mg/kg Pembrolizumab及多西紫杉醇治療。主要終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）；次要終點(diǎn)指標(biāo)包括安全性、有效率和應(yīng)答持續(xù)時(shí)間?；颊咛卣鳎汗灿?jì)1034名PD?L1陽(yáng)性且符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的患者入組研究，其中442名患者腫瘤細(xì)胞PD?L1表達(dá)超過(guò)50%，中位隨訪時(shí)間13.1個(gè)月（最短隨訪期8.6個(gè)月）?；€特征森林圖顯示無(wú)論是在非選擇抑或高選擇的人群中，除了EGFR突變患者無(wú)法在Pembrolizumab治療中獲益外，余特征均傾向于Pembrolizumab組。

療效：PD?L1TPS≥50%患者中，Pembrolizumab 2mg/kg組、Pembrolizumab 10mg/kg組和多西紫杉醇組的中位OS分別為14.9個(gè)月、17.3個(gè)月和8.2個(gè)月，無(wú)論是10mg劑量組還是2mg劑量組均較多西紫杉醇組OS延長(zhǎng)。在非選擇的PD?L1陽(yáng)性患者中得到了相似的結(jié)果，中位OS分別為10.4個(gè)月、12.7個(gè)月和8.5個(gè)月，OS同樣較多西紫杉醇組延長(zhǎng)。中位PFS無(wú)論是在高選擇PD?L1 TPS≥50%的患者還是非選擇的PD?L1陽(yáng)性患者，Pembrolizumab組和多西紫杉醇組均沒(méi)有明顯延長(zhǎng)，中位PFS分別為5個(gè)月、5.2個(gè)月、4.1個(gè)月和3.9個(gè)月、4個(gè)月、4個(gè)月。

安全性：Pembrolizumab 2mg/kg組最常見(jiàn)不良事件包括納差（14%）、乏力（14%）以及惡心（11%），Pembrolizumab 10mg/kg組常見(jiàn)不良事件為乏力（14%）、皮疹（13%）以及納差（10%），多西紫杉醇組最常見(jiàn)不良事件包括脫發(fā)（33%）、乏力（25%）以及腹瀉（18%）。分別有15例（4%）和31例（10%）患者在2mg/kg和10mg/kg組因治療相關(guān)不良事件終止研究。兩組中的治療相關(guān)死亡事件分別有3例，2mg/kg 組分別為2 例肺炎、1例實(shí)質(zhì)性肺炎，10mg/kg 組分別為1例心肌梗死、1例實(shí)質(zhì)性肺炎和1例肺炎。

前期研究提示不同劑量的患者療效無(wú)差異，因此，在隨訪31個(gè)月時(shí)，更新的數(shù)據(jù)對(duì)兩者進(jìn)行了合并。帕博利珠單抗組患者接受超過(guò)6個(gè)月治療且出現(xiàn)CR后，可停止帕博利珠單抗的治療。這部分患者和接受全療程帕博利珠單抗治療(2年或35周期)的患者，在疾病確認(rèn)進(jìn)展且未接受其他抗腫瘤治療的患者，可以再次接受17周期(1年)的帕博利珠單抗治療。2020年，《J Clin Oncol》雜志公布了其中位隨訪42.6個(gè)月的結(jié)果，并公布了完成2年/35療程帕博利珠單抗治療后，再次使用該藥患者的數(shù)據(jù)。2020WCLC公布最新隨訪數(shù)據(jù)，截至2020年4月8日，從隨機(jī)分組到數(shù)據(jù)截止的中位時(shí)間為67.4個(gè)月(60.0-77.9)。

患者入組流程

研究結(jié)果：OS：1）PD-L1 TPS≥50%患者的中位OS分別為16.9 vs. 8.2個(gè)月(HR=0.55)，5年OS率25% vs. 8.2%；2）PD-L1 TPS≥1%以上數(shù)據(jù)分別為11.5個(gè)月vs. 8.4個(gè)月(HR=0.70)以及15.6% vs. 6.5%。PFS：1）PD-L1 TPS≥50%患者的中位PFS為5.3 vs. 4.2個(gè)月(HR=0.57)，5年P(guān)FS率分別為18.2% vs. NR；2）PD-L1 TPS≥1%以上數(shù)據(jù)分別為4.0 vs. 4.1個(gè)月(HR=0.84)以及9.4% vs. 0.7%。

ORR：1）PD-L1 TPS≥50%患者中，免疫組(n=290)和化療組(n=152)的客觀緩解率(ORR)分別為33.1% vs. 9.2%，中位持續(xù)緩解時(shí)間(DoR)為68.4 vs. 8.5個(gè)月。2）PD-L1 TPS≥1%患者中，以上數(shù)據(jù)分別為21.2% vs. 9.6%以及68.4 vs. 7.5個(gè)月。

療效數(shù)據(jù)總結(jié)

79例免疫組患者完成35周期(2年)治療，1）ORR為98.7%(15 CR, 63 PR)；其中61例(77.2%)存活(38例沒(méi)有出現(xiàn)PD)；完成35周期(2年)治療患者的3年OS率為83.0%。2）21例患者接受第二階段免疫治療，15例(71.4%)在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍存活。3）第二階段免疫治療后的ORR為52.4%(1 CR, 10 PR)，6例患者SD。8例CR/PR/SD患者在開(kāi)始第二階段治療后出現(xiàn)PD。

安全性：相比多西他賽組，帕博利珠單抗組的任何級(jí)別和3-5級(jí)治療相關(guān)不良事件(AE)更低，長(zhǎng)期隨訪未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。

KEYNOTE-024

KEYNOTE-024研究[6]：基于KN010和KN001兩項(xiàng)研究，啟動(dòng)了KN024研究，入組PD-L1≧50%，NSCLC一線、隨機(jī)、對(duì)照、雙肓的III期臨床研究，K藥單藥對(duì)比化療[培美曲塞（PEM）或吉西他濱（GEM）聯(lián)全卡鉑或順鉑，最常用的方案是 CPB+PEM（67人）]，且允許對(duì)照組PD后二線可交叉到免疫治療組。 EGFR 突變及 ALK 基因重排的患者在入組時(shí)予以排除 。主要研究終點(diǎn)為PFS。

2021年4月，Journal of Clinical Oncology（JCO）報(bào)道了KEYNOTE-024研究的第一個(gè)5年隨訪結(jié)果。研究中的154名患者接受了帕博利珠單抗治療，151例患者接受了化療。在中位隨訪了55.9個(gè)月之后，99名最初接受化療的患者后續(xù)改用抗PD-1單抗或抗PD-L1單抗治療，有效交叉率為66.0%。

↑ 患者基線特征

← 研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果：帕博利珠單抗組患者的中位總生存期（OS）為26.3個(gè)月（95%CI 18.3-40.4個(gè)月），5年OS率為31.9%，化療組患者的的中位OS為13.4個(gè)月（95%CI 9.4-18.3個(gè)月），5年OS率為16.3%，帕博利珠單抗組患者的OS比化療組有了明顯改善（HR 0.62，95%CI 0.48-0.81）。

OS

PFS

帕博利珠單抗組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.7個(gè)月（95%CI 6.1-10.2個(gè)月），5年P(guān)FS率為12.8%，化療組患者的的中位PFS為5.5個(gè)月（95%CI 4.2-6.2個(gè)月），帕博利珠單抗組患者的PFS比化療組同樣有了明顯改善（HR 0.50，95%CI 0.39-0.65）。

在帕博利珠單抗組中有39名患者接受了35個(gè)周期的治療，歷時(shí)大約2年，其中82.1%的患者在5年后依然存活。雖然其中87.2%的患者發(fā)生了治療相關(guān)的不良反應(yīng)，但長(zhǎng)時(shí)間的治療并沒(méi)有增加不良反應(yīng)，主要的3-4級(jí)不良反應(yīng)包括腹瀉、自身免疫性肝炎、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高等。

小結(jié)：KEYNOTE-024是第一個(gè)報(bào)道晚期NSCLC一線免疫治療5年療效的III期研究，經(jīng)過(guò)5年隨訪繼續(xù)支持了帕博利珠單抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一線治療方案。該研究結(jié)果顛覆了近幾十年來(lái)對(duì)NSCLC患者治療模式和療效的認(rèn)識(shí)，也動(dòng)搖了化療在晚期肺癌治療中的霸主地位。

不過(guò)PD-L1高表達(dá)（>50%）的患者大約只占NSCLC的25%-30%，后續(xù)開(kāi)展的KEYNOTE研究則主要來(lái)驗(yàn)證PD-L1＞1%的患者是否可以從帕博利珠單抗中獲益。研究者后續(xù)根據(jù)病理類型將NSCLC分為鱗癌和非鱗兩類分別進(jìn)行研究。

KEYNOTE-042

KEYNOTE-042研究[7]： KEYNOTE-042研究是一項(xiàng)在 PD-L1表達(dá)率≥1%[為擴(kuò)大人群到PD-L1≧1%進(jìn)行的研究] 的進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療中比較Pembrolizumab與含鉑化療方案的療效與安全性的開(kāi)放性Ⅲ期研究。研究人員將1274例患者以1∶1的比例隨機(jī)分配至Pembrolizumab組或化療組（卡鉑＋紫杉醇或卡鉑＋培美曲塞）。研究主要終點(diǎn)為PD-L1 TPS≥50%、≥20%及≥1%患者的OS。 2020WCLC大會(huì)公布最新隨訪數(shù)據(jù)。

截至2020年2月21日，從隨機(jī)分組到數(shù)據(jù)截止的中位時(shí)間為46.9個(gè)月(35.8-62.1)，療效數(shù)據(jù)如下：

OS：1）PD-L1 TPS≥50%患者中, 帕博利珠單抗vs化療組的中位OS分別為20 vs. 12.2個(gè)月(HR=0.68)，3年OS率分別為31% vs. 18%。2）PD-L1 TPS≥20%患者中，以上數(shù)據(jù)分別為18 vs. 13個(gè)月(HR=0.75)和28% vs. 19%。3）PD-L1 TPS≥1%患者中，以上數(shù)據(jù)分別為16.4 vs. 12.1(HR=0.80)和25% vs. 17%。4）PD-L1 TPS為1~49%患者亞組，以上數(shù)據(jù)分別為13.4 vs. 12.1個(gè)月(HR=0.90)和20% vs. 15%；另外，ORR分別為16.9% vs. 21.7%，DOR分別為47.4 vs. 28.2個(gè)月。

102例患者完成了35個(gè)周期(~2年)的免疫治療。1）84.3%(86/102)最佳治療反應(yīng)為CR (n=2)或PR(n=84)，中位DOR為38.7個(gè)月(4.4-56.0)，78.4%(80/102)患者在數(shù)據(jù)分析時(shí)依然存活；2）PD-L1 TPS≥1%的患者完成35個(gè)周期治療后的1年生存率為91.1%。3）26例患者接受了第二階段帕博利珠單抗治療，治療開(kāi)始后的ORR為15.4%(均為PR)，中位PFS為11.3個(gè)月，疾病控制率(CR+PR+SD)為76.9%，80.8%(21/26)患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)存活。

完成35周期患者的療效

KN042療效數(shù)據(jù)匯總

安全性：在免疫組和化療組，出現(xiàn)任何級(jí)別治療相關(guān)AE的患者分別有406例(63.8%)和554例(90.1%)，出現(xiàn)治療相關(guān)3-5級(jí)AEs的患者分別120例(18.9%)和256例(41.6%)；AE導(dǎo)致停藥的患者分別有58例(9.1%)和59例(9.6%)，AE導(dǎo)致死亡13例(2.0%)和14例(2.3%)。

聯(lián)合治療探索

KEYNOTE-021

KEYNOTE-021研究[8]：比較晚期非鱗NSCLC患者Pembrolizumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（培美曲塞+卡鉑）與單純化療（培美曲塞+卡鉑）的療效、安全性和 不同PD?L1狀態(tài)下患者的轉(zhuǎn)歸。

研究結(jié)果顯示：帕博利珠單抗免疫治療聯(lián)合化療較單純化療組顯著提高了患者的客觀緩解率（55% VS 29%），并延長(zhǎng)了腫瘤進(jìn)展時(shí)間。基于此研究結(jié)果，美國(guó)FDA于2017年5月加速審批帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲噻和卡鉑一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌（不需要考慮PD-1的表達(dá)水平）。

2020年，《J Thorac Oncol》雜志最近公布了KEYNOTE-021最新隨訪的生存結(jié)果[9]，從隨機(jī)化入組到數(shù)據(jù)截止期的中位隨訪時(shí)間為49.4個(gè)月，無(wú)論P(yáng)D-L1處于何種狀態(tài)，使用帕博麗珠單抗聯(lián)合化療(n=60)與單純化療(n=63)相比 ，客觀緩解率(58%對(duì)33%)和無(wú)進(jìn)展生存率(中位數(shù)：24.5個(gè)月對(duì)9.9個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比：0.54；95%可信區(qū)間：0.35-0.83)仍有改善。中位總生存時(shí)間分別為34.5個(gè)月和21.1個(gè)月 (風(fēng)險(xiǎn)比：0.71；95%可信區(qū)間：0.45-1.12)，盡管從單純化療到PD-L1治療組的交叉率為70%。

12名完成2年帕博麗珠單抗治療的患者中，92%的患者在隨訪截止時(shí)仍活著；3年響應(yīng)持續(xù)率為100%。

接受帕博麗珠單抗聯(lián)合治療的患者中有39%發(fā)生了與治療相關(guān)的3-5級(jí)不良事件，接受化療的患者中有31%發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件。

KEYNOTE-189

KEYNOTE-189研究（非鱗）：基于KN021研究，開(kāi)展了EGFR/ALK野生型的NSCLC非鱗癌的國(guó)際、隨機(jī)、雙肓、對(duì)照的K藥聯(lián)合化療對(duì)比化療一線治療的III期臨床研究。2021年，最終分析的研究結(jié)果發(fā)表在Annals of Oncology雜志上[10]。

研究方法：研究納入組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)確認(rèn)的IV期非鱗癌、非小細(xì)胞肺癌患者，患者年齡≥18周歲，EGFR或ALK陰性，PS評(píng)分0~1分且有充足的組織標(biāo)本進(jìn)行PD-L1檢測(cè)。穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者允許入組。符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者按照2:1的比例隨機(jī)分為Pembrolizumab組 (200mg，每三周一次)或單純化療組(培美曲賽500mg/m2，順鉑75mg/m2或卡鉑AUC=5)，免疫治療上限35周期。經(jīng)過(guò)4周期治療后，允許接受培美曲賽維持治療，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)或患者撤銷知情同意。研究基于PD-L1表達(dá)水平、鉑類藥物選擇及吸煙狀態(tài)進(jìn)行分層。患者疾病進(jìn)展后，化療組患者允許接受Pembrolizumab維持治療。接受35周期治療后，疾病未進(jìn)展的患者，若疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)，允許第二次接受不超過(guò)17周期的Pembrolizumab治療。研究前12周每6周進(jìn)行一次療效評(píng)估，隨后每9周進(jìn)行一次療效評(píng)估。

主要研究終點(diǎn)為盲法獨(dú)立中心委員會(huì)評(píng)估的OS和PFS。次要研究終點(diǎn)包括ORR、持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）、PFS2（定義為從隨機(jī)化開(kāi)始到經(jīng)二線治療后第二次腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間）等。

研究結(jié)果：共納入616例患者，410例接受帕博利珠單抗+化療，206例接受安慰劑+化療。兩組患者基線特征相似。數(shù)據(jù)截止日期2019年5月20日，中位隨訪時(shí)間為31.0個(gè)月。帕博利珠單抗+化療組中，56例（13.7%）患者完成了35個(gè)周期的帕博利珠單抗維持治療。安慰劑+化療組中115例（55.8%）后線接受了抗PD-1/PD-L1免疫治療 [其中有40.8%的患者疾病進(jìn)展后交叉接受帕博利珠單抗治療，另有15%的患者接受其他針對(duì)PD-1或PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療] 。

1）OS，免疫聯(lián)合組、化療組中位OS分別為：22.0 vs 10.6個(gè)月（HR，0.56；95% CI, 0.46?0.69）。

2）PFS，中位PFS分別為：9.0個(gè)月 vs 4.9個(gè)月（HR，0.49；95% CI，0.41-0.59）。亞組分析中，不論P(yáng)D-L1表達(dá)及其他情況，帕博利珠單抗聯(lián)合化療均獲更優(yōu)的OS和PFS（詳見(jiàn)附圖）。

3）兩組ORR分別為：48.3% vs 19.9%；中位DOR分別為：12.5個(gè)月 vs 7.1個(gè)月；中位PFS2分別為：17.0個(gè)月 vs 9.0個(gè)月（HR，0.50；95% CI，0.41-0.61）。

化療組有84例患者疾病進(jìn)展后接受帕博利珠單抗治療，其中28.6%的患者PD-L1≤1%，中位交叉時(shí)間為6.9個(gè)月，患者接受帕博利珠單抗治療后，中位PFS為2.8個(gè)月，24個(gè)月的PFS率12.1%。

OS亞組

PFS亞組

不良反應(yīng)

安全性：兩組分別有99.8%和99.0%的患者出現(xiàn)全因任何級(jí)別不良反應(yīng)，其中治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為92.8%和90.6%。3-5級(jí)全因不良反應(yīng)發(fā)生率分別為72.1%和66.8%。兩組分別有7.2%和6.9%的患者出現(xiàn)致死性不良反應(yīng)。

研究中，56例患者完成35周期治療，基線特點(diǎn)和ITT人群相似，其中83.9%的患者PD-L1≥1%，中位治療時(shí)間為25.6個(gè)月，ORR為85.7%，包括4例CR，44例PR及8例SD，中位響應(yīng)持續(xù)時(shí)間為34.5個(gè)月，中位OS未達(dá)到。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，53例【(94.6%)，PD-L1≥50%，n=30；1-49%，n=15；<1%，n=6，和2例無(wú)法評(píng)估】 存活，33例無(wú)疾病進(jìn)展或后續(xù)治療，14例在完成35周期前出現(xiàn)疾病進(jìn)展并允許按照方案規(guī)定在進(jìn)展后繼續(xù)治療。這部分患者中，3~4度不良反應(yīng)發(fā)生率為60.7%。

KEYNOTE-407

KEYNOTE-407研究（鱗）：基于KN021研究，開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究，旨在評(píng)估帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合化療在轉(zhuǎn)移性鱗癌患者中的療效及安全性。首次分析結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭雜志》[11]，更新后的數(shù)據(jù)發(fā)布在JTO[12]。

研究設(shè)計(jì)：入組患者年齡≥18周歲，為組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)確診的轉(zhuǎn)移鱗癌且有可測(cè)量病灶，既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療?；颊邞?yīng)當(dāng)有足夠的組織進(jìn)行PD-L1的檢測(cè)，PS評(píng)分0-1分。研究不允許活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移的患者入組，同樣不允許有自身免疫系統(tǒng)疾病的患者入組。

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，按照1:1的比例隨機(jī)分為帕博利珠單抗聯(lián)合化療或安慰劑聯(lián)合化療。化療方案為紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑。研究基于藥物類型(紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇)、地理區(qū)域(東亞以及其他地方)，PD-L1的表達(dá)水平(以1%作為截?cái)嘀?進(jìn)行分層。帕博利珠單抗治療劑量為200mg，每3周一次，卡鉑AUC=6，紫杉醇200mg/m2，每周期第1天用藥，白蛋白結(jié)合型紫杉醇100 mg/m2，每周期第1、8、15天用藥。聯(lián)合安慰劑治療的患者，疾病進(jìn)展后允許交叉到帕博利珠單抗組。PD-L1的表達(dá)水平基于22C3抗體進(jìn)行檢測(cè)。第6、12及18周進(jìn)行療效評(píng)估，隨后每9周進(jìn)行一次療效評(píng)估，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)、患者撤銷知情同意或完成全部45周期治療。

該研究主要終點(diǎn)為OS和PFS，次要終點(diǎn)包括ORR、DOR、PFS2以及安全性。PFS2定義為從隨機(jī)化到二線疾病進(jìn)展的時(shí)間或患者死亡，以先出現(xiàn)者為準(zhǔn)。

研究設(shè)計(jì)

全組患者ORR

研究結(jié)果：2016年8月至2017年12月，共納入559例患者，帕博利珠單抗組和安慰劑組分別入組278例和281例，兩組患者基線特點(diǎn)均衡可比。全組隊(duì)列中，有63.1%的患者PD-L1的表達(dá)水平≥1%，數(shù)據(jù)截止時(shí)間為2019年5月。數(shù)據(jù)截止時(shí)，帕博利珠單抗和安慰劑組分別有14.4%和1.8%的患者繼續(xù)接受原來(lái)的治療方案，兩組分別有32%和59.4% 的患者在疾病進(jìn)展后接受了后線治療，其中聯(lián)合安慰劑組有50.5%的患者接受了后線免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。

數(shù)據(jù)分析時(shí)，全組共出現(xiàn)365例死亡事件，兩組的OS分別為17.1 vs 11.6個(gè)月(HR=0.71, 95% CI, 0.58?0.88)，PFS分別為8.0 vs 5.1個(gè)月(HR=0.57, 95% CI, 0.47?0.69)，ORR分別為62.6% vs 38.4%，DOR分別為8.8 vs 4.9個(gè)月。

PFS2：從隨機(jī)分組開(kāi)始至第二次疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間

安全性：兩組分別有27.3%和43.2%的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療中止。兩組3~5級(jí)全因不良反應(yīng)發(fā)生率分別為74.1%和69.6%，其中分別有65.5%和55.7%的3度及以上不良反應(yīng)考慮與治療相關(guān)，分別有4.3%和1.8%的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致患者死亡。

基線特征

安全性→

2020年ELCC大會(huì)上，研究者報(bào)告了完成35個(gè)療程（約2年）的患者的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)和結(jié)局。在55例完成帕博利珠單抗35個(gè)周期的患者中，ORR為92.7％（5例 CR，46例 PR），其中4例患者（7.3％）疾病穩(wěn)定（SD）。51例（92.7％）存活，完成35個(gè)周期后的1年OS和PFS率分別為96.0％和82.6％。7例患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)開(kāi)始了第二療程的帕博利珠單抗治療。

PAULIEN研究

KEYNOTE-598

KEYNOTE-598[13]是一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，III期臨床研究，旨在評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合伊匹木單抗相比帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1 TPS≥50%且無(wú)EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者是否可以進(jìn)一步提高療效【KEYNOTE-024研究表明，在PD-L1 TPS≥50％且無(wú)EGFR或ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，帕博利珠單抗單藥一線治療相比含鉑化療顯著改善患者OS和PFS，并且具有更好的安全性】。研究納入組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)確認(rèn)的初治IV期非小細(xì)胞肺癌患者，患者年齡≥18周歲且PD-L1≥50%，PS評(píng)分0~1分，具有一個(gè)可測(cè)量病灶。未治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移以及存在活動(dòng)性自身免疫系統(tǒng)疾病的患者不允許入組，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者，按照1:1的比例接受帕博利珠單抗單藥 (200mg，每三周治療一次，上限35周期)或聯(lián)合Ipilimumab (1mg/kg，每6周治療一次，上限18周期)治療。治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)進(jìn)行，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受毒性反應(yīng)或患者撤銷知情同意。療效評(píng)估為CR且治療周期數(shù)超過(guò)8次的患者可暫停治療，PD-L1表達(dá)水平基于22C3抗體進(jìn)行。前54周每9周進(jìn)行一次療效評(píng)估，隨后每12周進(jìn)行一次療效評(píng)估。該研究中，PFS和OS為共同主要終點(diǎn)，ORR和DOR為次要研究終點(diǎn)。

從2018年1月至2019年8月，共計(jì)568例患者接受隨機(jī)化，聯(lián)合治療組和單藥組均入組284例患者。 兩組患者基線特點(diǎn)均衡可比，63.9%的患者PS評(píng)分為1分，88.9%的患者為非東亞人群，72.2%的患者為非鱗癌患者，兩組分別有282例和281例患者接受至少1周期研究藥物治療。數(shù)據(jù)于2020年9月鎖庫(kù)，首次中期分析時(shí)，全組患者中位隨訪時(shí)間為20.6個(gè)月。

患者入組流程圖

患者基線特征

研究結(jié)果：聯(lián)合治療組和單藥治療組分別有21.3%和23.8%的患者仍然接受原方案治療。全隊(duì)列共出現(xiàn)272例死亡事件，聯(lián)合治療組和單藥治療組的 中位OS分別為21.4個(gè)月和21.9個(gè)月，12個(gè)月OS率分別為63.6%和67.9% ，HR=1.08。亞組分析未發(fā)現(xiàn)有OS獲益的人群。

OS及亞組分析

PFS及亞組分析

數(shù)據(jù)分析時(shí)，兩組共出現(xiàn)372例PFS事件， 兩組中位PFS分別為8.2個(gè)月和8.4個(gè)月，12個(gè)月PFS率分別為41.3%和42.1% ，HR=0.16，ORR均為45.4%，CR比例分別為4.6%和2.8%，中位至響應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間均為2.1個(gè)月，響應(yīng)持續(xù)時(shí)間分別為16.1個(gè)月和17.3個(gè)月。

安全性：兩組分別有96.5%和93.6%的患者出現(xiàn)不良事件，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為51.4%和38.4%，其中，3度及以上不良反應(yīng)發(fā)生率分別為62.4%和50.2%。在聯(lián)合治療組，分別有30.9%和6.4%的患者，因不良反應(yīng)導(dǎo)致帕博利珠單抗或Ipilimumab治療終止，而在單藥免疫治療組，不良反應(yīng)分別導(dǎo)致17.1%和3.2%的患者停止免疫或安慰劑治療。兩組分別有40.1%和26.3%的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止，5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.1%和7.5%。

兩組的安全性數(shù)據(jù)

圍術(shù)期免疫治療

KEYNOTE-671研究

KEYNOTE-671研究[14]：是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、 3期試驗(yàn), 旨在評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療用于可切除的 Ⅱ、ⅢA、ⅢB 期非小細(xì)胞肺癌患者，并在術(shù)后接受帕博利珠單抗單藥輔助治療的療效與安全性?？墒中g(shù)切除的Ⅱ、ⅢA、ⅢB期（N2期）NSCLC參與者以1:1比例分配接受帕博利珠單抗（200 mg）或安慰劑新輔助治療，每3周一次，兩組均聯(lián)用4個(gè)周期以順鉑為基礎(chǔ)的化療，隨后進(jìn)行手術(shù)；再接受帕博利珠單抗（200 mg）或安慰劑輔助治療，每3周一次，最多13個(gè)周期。研究分層因素包括PD-L1表達(dá)水平、病理學(xué)類型和腫瘤疾病分期。研究主要終點(diǎn)是無(wú)事件生存期（EFS）和總生存期（OS）；關(guān)鍵次要終點(diǎn)為病理學(xué)完全緩解率（pCR）、主要病理學(xué)緩解率（mPR）。

研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果：共計(jì)397名參與者被分配至帕博利珠單抗組，400名參與者被分配至安慰劑組。在預(yù)設(shè)的第一次期中分析時(shí)，中位隨訪期為25.2個(gè)月。帕博利珠單抗組的24個(gè)月無(wú)事件生存率為62.4%，安慰劑組為40.6%（HR=0.58；95%CI，0.46~0.72；P<0.001）。 帕博利珠單抗組的估計(jì)24個(gè)月總生存率為80.9%，安慰劑組為77.6%（P=0.02，不符合顯著性標(biāo)準(zhǔn)） 。后續(xù)將繼續(xù)隨訪OS數(shù)據(jù)。

↑ 總生存率

← 無(wú)事件生存率

帕博利珠單抗組的主要病理學(xué)緩解率為30.2%，安慰劑組為11.0%（95% CI，13.9~24.7；P<0.0001；閾值，P=0.0001），兩組病理學(xué)完全緩解率分別為18.1%和4.0%（95% CI，10.1~18.7；P<0.0001；閾值，P=0.0001）。探索性分析結(jié)果顯示，無(wú)論患者是否有MPR或pCR，帕博利珠單抗治療都會(huì)給無(wú)事件生存帶來(lái)好處。

探索性分析

不良反應(yīng)

安全性：在所有治療階段，帕博利珠單抗組和安慰劑組分別有44.9%和37.3%的參與者發(fā)生了≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件，分別有1.0%和0.8%的參與者發(fā)生了5級(jí)事件。在整個(gè)治療期間，有7名患者因治療相關(guān)的不良事件死亡，其中帕博利珠單抗組有4名（在新輔助-手術(shù)階段，各有1人死于免疫介導(dǎo)的肺部疾病、肺炎和心臟猝死；在輔助治療階段1人因心房顫動(dòng)死亡），安慰劑組3名（在新輔助治療-手術(shù)階段，急性冠狀動(dòng)脈綜合征、肺炎和肺出血各導(dǎo)致1人死亡）。

小結(jié)：在可手術(shù)切除的早期NSCLC患者中，與單純新輔助化療后進(jìn)行手術(shù)相比，新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療后進(jìn)行手術(shù)切除、手術(shù)后接受帕博利珠單抗輔助治療顯著改善無(wú)事件生存期、主要病理學(xué)緩解率和病理學(xué)完全緩解率。在此次分析時(shí)，兩組總生存并無(wú)顯著差異。

術(shù)后輔助治療

PEARLS/KEYNOTE-091研究

PEARLS/KEYNOTE-091研究：是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、三盲III期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估帕博利珠單抗對(duì)比安慰劑作為肺癌根治術(shù)后IB（T≥4 cm），II期，IIIA期NSCLC患者輔助治療的有效性和安全性，免疫治療后的輔助化療方案根據(jù)指南制定。符合條件的患者以1:1的比例隨機(jī)分配到帕博利珠單抗 200mg或安慰劑Q3W，18次劑量。分層因素為PD-L1 TPS <1% vs. 1-49% vs. ≥50%。雙主要終點(diǎn)是ITT和TPS≥50%人群中的DFS。研究結(jié)果在2022年ESMO會(huì)議公布后，全文發(fā)表于Lancet Oncology雜志[15]。

研究設(shè)計(jì)、基線特征

2016年1月20日至2020年5月6日，1177/1955例（60%）患者隨機(jī)分配并納入ITT人群，帕博利珠單抗組590例（168例PD-L1 TPS≥50%），安慰劑組587例（165例PD-L1 TPS≥50%）。截止數(shù)據(jù)時(shí)（2021年 9月20日），中位隨訪35.6個(gè)月（27.1-45.5）。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗顯著改善了 DFS（53.6個(gè)月 vs 42.0 個(gè)月；HR=0.76, 95% CI, 0.63-0.91；p=0.0014)。但未能證明PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）人群的的顯著獲益（兩組均未達(dá)到中位數(shù)；HR=0.82；95%CI，0.57-1.18；P=0.14)。根據(jù)分析計(jì)劃，將在未來(lái)繼續(xù)分析中PD-L1表達(dá)人群的DFS和OS。

安全性：198/580例帕博利珠單抗組患者（34%）和150/581例安慰劑組患者（26%）發(fā)生≥3級(jí)不良事件，至少10例患者發(fā)生的≥3級(jí)事件包括帕博利珠單抗的高血壓[35(6%)]和肺炎[12(2%)]，安慰劑的高血壓[32(6%)]。帕博利珠單抗組142例患者（24%）和安慰劑組90例患者（15%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件，>1%患者發(fā)生的嚴(yán)重不良事件是肺實(shí)質(zhì)炎癥[13(2)]、肺炎[12(2)]和腹瀉[7(1)]（帕博利珠單抗），肺實(shí)質(zhì)炎癥[9(2)]（安慰劑）。帕博利珠單抗組4例（1%）發(fā)生治療相關(guān)不良事件導(dǎo)致死亡（1例心源性休克和心肌炎，1例感染性休克和心肌炎、1例肺實(shí)質(zhì)炎癥，1例猝死），安慰劑組無(wú)受試者死亡。

小結(jié)：正如預(yù)期的那樣，與PD-L1 TPS為1-49%和<1%亞組相比，PD-L1 TPS≥50%亞組中帕博利珠單抗組的中位和長(zhǎng)期DFS估計(jì)值在數(shù)值上有所改善。在第二次中期分析中， TPS≥50%人群未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的顯著獲益，可能是由于該人群中安慰劑表現(xiàn)較好和人群規(guī)模較小所致 【在晚期肺癌中，免疫治療獲益隨著PDL1表達(dá)而增加；在基線特征并無(wú)不平衡的情況下，新輔助免疫治療PDL1高表達(dá)獲益并未明顯增加，不過(guò)安慰劑在該人群中也表現(xiàn)優(yōu)異（通常認(rèn)為，PD-L1表達(dá)水平與患者預(yù)后無(wú)關(guān)，或者即使有關(guān)，理論上，PD-L1也應(yīng)該與較差的預(yù)后有關(guān)）】 。PD-L1選定人群的DFS將在下一次期中分析中公布?？傮w而言，數(shù)據(jù)支持帕博利珠單抗使完全切除的IB-IIIA 期NSCLC 獲益，可被推薦作為輔助治療（無(wú)論 PD-L1 表達(dá)如何）。

III期不可切除

KEYNOTE-799

KEYNOTE-799(NCT03631784)是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的II期研究，評(píng)估了Pembrolizumab(Pembro)聯(lián)合同步放化療(cCRT)治療既往未治療、不可切除、病灶可測(cè)量、IIIA-C期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效。主要研究終點(diǎn)是客觀緩解率(ORR)和≥3級(jí)肺炎的發(fā)生率。既往中期分析顯示，A隊(duì)列（鱗狀/非鱗狀NSCLC）和B隊(duì)列（非鱗狀NSCLC）的客觀緩解率（ORR）分別為67%和56.6%?！?5周隨訪時(shí)，A隊(duì)列和B隊(duì)列中，3級(jí)及以上肺炎發(fā)生率分別為8.0%和5.5%。本次會(huì)議報(bào)道了另外隨訪6個(gè)月的研究結(jié)果。研究方案如下：

A隊(duì)列：患者接受1周期卡鉑(AUC6)+紫杉醇(200mg/m2)+Pembro(200mgQ3W)治療；3周后，患者接受卡鉑(AUC2 QW)+紫杉醇(45mg/m2 QW)共6周，以及Pembro(200mgQ3W)2個(gè)周期加標(biāo)準(zhǔn)胸部放療(TRT)；

B隊(duì)列：患者(僅非鱗NSCLC)接受順鉑(75mg/m2 Q3W)+培美曲塞(500 mg/m2 Q3W)+Pembro(200mg Q3W)治療3個(gè)周期，其中第2和第3個(gè)周期聯(lián)合TRT。

此后，兩組患者均接受了額外14個(gè)周期的Pembro(200mg Q3W)治療。

研究設(shè)計(jì)

ORR、DoR

研究結(jié)果：1）截至2020年7月30日，研究共納入213例初治不可切除IIIA-C 期NSCLC患者，A隊(duì)列和B隊(duì)列分別有112例和101例，A隊(duì)列和B隊(duì)列的中位首劑至數(shù)據(jù)分析截止時(shí)間分別為15.5個(gè)月和13.6個(gè)月，A隊(duì)列和B隊(duì)列的ORR分別為69.6%和70.5%。兩隊(duì)列的緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）均未達(dá)到。

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2）不論P(yáng)D-L1 TPS水平或組織學(xué)類型如何，ORR結(jié)果均相當(dāng)。A隊(duì)列和B隊(duì)列≥3級(jí)以上肺炎發(fā)生率分別為8.0%（9/112）和7.9%（8/101）。A隊(duì)列和B隊(duì)列分別有64.3%和46.5%患者發(fā)生3~5級(jí)治療相關(guān)不良事件。3）小結(jié)：不論P(yáng)D-L1水平和組織學(xué)類型如何，帕博利珠單抗+同期放化療在不可切除局部晚期III期NSCLC患者中均顯示出較好的抗腫瘤活性和可控的安全性。

EGFR-TKI耐藥

KEYNOTE-789研究

KEYNOTE-789研究：是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、III期研究，評(píng)估“K藥+化療”能否為EGFR-TKI治療耐藥的EGFR突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者帶來(lái)獲益。2023ASCO會(huì)議匯報(bào)了研究結(jié)果。

結(jié)果顯示，在245例接受1~2線EGFR-TKI治療進(jìn)展的EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者中，帕博利珠單抗+培美曲塞+含鉑化療 vs 單純化療未能顯著改善中位PFS。經(jīng)過(guò)中位42.0個(gè)月的隨訪，免疫聯(lián)合組對(duì)比單純化療組的 中位PFS分別為5.6個(gè)月 vs 5.5個(gè)月[HR=0.80（95%CI 0.65-0.97；P=0.0122）]。

中位總生存期（OS）分別為15.9個(gè)月vs 14.7個(gè)月[HR=0.84（95%CI 0.69-1.02）] ?？陀^緩解率（ORR）分別為29.0% vs 27.1%，中位持續(xù)緩解時(shí)間（DoR）分別為6.3個(gè)月 vs 5.6個(gè)月。安全性方面，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組與單純化療組的3~5級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率分別為43.7%和38.6%。

小細(xì)胞肺癌

肺癌丨納武利尤單抗(O藥) ， 帕博利珠單抗(K藥)已退出小細(xì)胞肺癌美國(guó)市場(chǎng)

一線治療

KEYNOTE-604

KEYNOTE-604研究[16]與IMpower133研究相似，是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的III期研究；CASPIAN研究則是研究者和患者為非盲狀態(tài)，申辦方為盲態(tài)的III期研究。KEYNOTE-604研究比較的是帕博利珠單抗（pembrolizumab）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（卡鉑或者順鉑/依托泊苷）與安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療ES-SCLC的療效和安全性。

這項(xiàng)研究中453例患者被隨機(jī)化，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組為228例，安慰劑聯(lián)合化療組為225例，兩組分別有223例和222例接受了至少1劑研究治療。

從患者的基線特征看，患者在年齡、性別、ECOG評(píng)分、吸煙狀態(tài)、乳酸脫氫酶水平、肝轉(zhuǎn)移的情況是均衡的；帕博利珠單抗聯(lián)合化療組腦轉(zhuǎn)移患者占14.5%，化療組占9.8%；帕博利珠單抗聯(lián)合化療組PD-L1聯(lián)合評(píng)分≥1的38.6%，化療組占43.1%。

這項(xiàng)研究進(jìn)行了2次中期分析，第二次中期分析時(shí)，在意向治療人群中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和化療組的中位PFS分別為4.5個(gè)月和4.3個(gè)月（HR：0.75，P=0.0023），達(dá)到了預(yù)設(shè)的單邊的P=0.0048；在最終分析時(shí)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和化療組中位的PFS分別為4.8個(gè)月和4.3個(gè)月（HR：0.75）；中位的OS分別為10.8和9.7個(gè)月（HR：0.80 ， P=0.0164），但是最終的OS沒(méi)有滿足預(yù)設(shè)的P=0.0128。兩組患者的12個(gè)月OS率分別為45.1%和39.6%，24個(gè)月OS率為22.5%和11.2%，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組在OS率方面具有優(yōu)勢(shì)。在ORR方面，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和化療組分別為70.6%和61.8%，DOR分別為4.2個(gè)月和3.7個(gè)月。

安全性：治療導(dǎo)致的任何級(jí)別的AE，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組與化療組分別為100%和99.6%，3-4級(jí)不良反應(yīng)是76.7% vs 74.9%，5級(jí)AE為6.3% vs 5.4%；兩組因AE導(dǎo)致治療終止的患者比例分別為14.8% vs 6.3%。需要治療的免疫相關(guān)的所有級(jí)別AE，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組和化療組分別為24.7%和10.3%，其中3/4級(jí)AE分別為7.2%和1.3%。

研究認(rèn)為：帕博利珠單抗聯(lián)合化療顯著改善了一線治療ES-SCLC的PFS，盡管與化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的OS沒(méi)有獲得的預(yù)測(cè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是從OS的風(fēng)險(xiǎn)比來(lái)看是有獲益趨勢(shì)的。

三線治療

2019年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Pembrolizumab用于既往接受過(guò)鉑類為基礎(chǔ)的化療和至少一種其它治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌（SCLC）。K藥的獲批基于一項(xiàng)2期研究KEYNOTE-158和一項(xiàng)1b期研究KEYNOTE-028。

KEYNOTE-158

KEYNOTE-158試驗(yàn)研究納入了包括小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的晚期腫瘤患者，所有患者均接受至少一種化療方案。入組后給予派姆單抗200mg靜脈注射，每3周一次，時(shí)間為2年。最終結(jié)果分析：107例患者平均隨訪9.3個(gè)月后, K藥治療的疾病緩解率（ORR）為18.7% ，其中3例完全緩解(CRs)，17例部分緩解(PRs)，12例疾病穩(wěn)定，62例疾病進(jìn)展。疾病控制率為30%；中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為2.0個(gè)月，中位總生存時(shí)間（OS）為8.7個(gè)月； 在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的人群中，ORR達(dá)到35.7%， 而陰性人群中為6.0%。PFS分別為2.1個(gè)月和1.9個(gè)月 。尤其應(yīng)注意的是，中位總生存時(shí)間PD-L1陽(yáng)性人群顯著高于陰性組(14.9個(gè)月：5.9個(gè)月)。

不良反應(yīng)方面，60%的患者發(fā)生了不良反應(yīng),10%的患者主要表現(xiàn)為疲勞(14%)、瘙癢(12%)、甲狀腺功能減退(12%)、食欲下降(10%),和惡心(10%)。安全性尚可。

KEYNOTE-028

KEYNOTE-028是一項(xiàng)多隊(duì)列、非隨機(jī)、Ib期“籃子”研究，在橫跨20種不同類型腫瘤、超過(guò)450例PD-L1陽(yáng)性實(shí)體瘤患者中開(kāi)展，評(píng)估了Keytruda單藥療法（每2周一次10mg/kg）的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。SCLC隊(duì)列入組24例既往已過(guò)度預(yù)治療的晚期SCLC患者。數(shù)據(jù)顯示，該隊(duì)列ORR為33.3%（n=8/24），CR為4.2%（1例），PR為29.2%（7例）。1例患者病情穩(wěn)定，13例患者病情進(jìn)展。緩解具有持久性，中位DoR為19.4個(gè)月。此外，中位PFS為1.9個(gè)月（PFS率：6個(gè)月28.6%，12個(gè)月23.8%）。中位OS為9.7個(gè)月（OS率：6個(gè)月66.0%，12個(gè)月37.7%）。

不限瘤種

2017年05月23日，帕博利珠單抗獲FDA批準(zhǔn)用于MSI-H/dMMR（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高）的不限癌種適應(yīng)癥。帕博利珠單抗是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)不按腫瘤來(lái)源，按生物標(biāo)志物進(jìn)行區(qū)分的抗腫瘤療法，成為真正的“廣譜抗癌藥”，在腫瘤治療中具有劃時(shí)代的意義。

PD-1和PD-L1的信號(hào)機(jī)制以及高微衛(wèi)星不穩(wěn)定癌癥中PD-1信號(hào)的抑制作用

帕博利珠單抗在不同腫瘤中的應(yīng)答率[17]

2020年6月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗應(yīng)用在這個(gè)領(lǐng)域的新適應(yīng)癥：用于治療組織腫瘤突變負(fù)荷高（TMB-H，≥10個(gè)突變/兆堿基）、既往治療后病情進(jìn)展且無(wú)滿意替代治療方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性成年和小兒實(shí)體瘤患者。 [腫瘤突變負(fù)荷（tumormutational burden, TMB），是測(cè)量某種腫瘤體細(xì)胞內(nèi)編碼蛋白的平均1Mb范圍內(nèi)的堿基突變數(shù)量，包括基因編碼錯(cuò)誤、堿基替換、基因插入或缺失等各種形式的突變。]

帕博利珠單抗獲批的新適應(yīng)癥，部分基于2期KEYNOTE-158試驗(yàn)的結(jié)果[18]，該研究納入無(wú)法手術(shù)切除和或轉(zhuǎn)移性癌癥，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或者無(wú)法耐受的患者，接受帕博利珠單抗單藥治療，研究主要終點(diǎn)是ORR和維持緩解時(shí)間（DOR）。

參考資料

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