撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細(xì)胞療法已徹底改變了血液系統(tǒng)癌癥的治療格局，但在占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實(shí)體瘤中，其治療潛力仍未得到有效發(fā)揮，這主要是受到實(shí)體瘤中抗原異質(zhì)性以及免疫抑制性、促纖維化的微環(huán)境的限制。

2026 年 3 月 30 日，紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心Scott Lowe團(tuán)隊(duì)聯(lián)合 CAR-T 細(xì)胞治療先驅(qū)Michel Sadelain教授（博士后張則達(dá)為論文第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：A convergent uPAR-positive tumor ecosystem creates broad vulnerability to CAR T cell therapy 的研究論文。

該研究表明，uPAR可作為一種廣泛適用的CAR-T細(xì)胞治療靶點(diǎn)，能夠克服其在實(shí)體瘤治療中的面臨的主要障礙，uPAR 靶向的 CAR-T 細(xì)胞不僅能夠有效清除多種實(shí)體瘤，還能摧毀了維持腫瘤的生態(tài)系統(tǒng)，還可應(yīng)用于纖維化及退行性疾病的治療。

CAR-T 細(xì)胞療法已徹底改變了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療方式，以 CD19 為靶點(diǎn)的 CAR-T 細(xì)胞療法在難治性白血病及淋巴瘤中中實(shí)現(xiàn)了持久緩解。最近，CAR-T 細(xì)胞療法還被成功應(yīng)用于自身免疫疾病的治療，表明了經(jīng)過基因工程改造的 T 細(xì)胞能夠消除致病但非惡性細(xì)胞群，這凸顯了過繼細(xì)胞療法在腫瘤學(xué)之外更廣泛的潛力。

然而，CAR-T 細(xì)胞在占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實(shí)體瘤中，仍然療效有限，這主要是由于實(shí)體瘤的抗原表達(dá)異質(zhì)性以及免疫抑制、纖維化的腫瘤微環(huán)境（TME）限制了 T 細(xì)胞的浸潤和功能。目前的 CAR-T 策略依賴于諸如 CD19、FOLR1 或 PSMA 等譜系限制/偏向性靶點(diǎn)，這限制了其適用性，并且無法解決推動疾病進(jìn)展和耐藥性的侵襲性腫瘤狀態(tài)。要克服這些障礙，需要能夠界定動態(tài)的、維持腫瘤的細(xì)胞狀態(tài)，并同時重塑病理 TME 的靶點(diǎn)。

uPAR（尿激酶型纖溶酶原激活物受體）或許就是這樣一個靶點(diǎn)。uPAR 是一種糖基磷脂酰肌醇錨定受體，在傷口愈合過程中調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑和細(xì)胞遷移。它在大多數(shù)正常組織中的表達(dá)量極低，僅在部分髓樣細(xì)胞中有所表達(dá)，但在惡性腫瘤和纖維化環(huán)境中卻持續(xù)上調(diào)，其高水平表達(dá)與不良臨床預(yù)后相關(guān)。功能研究表明，uPAR 與轉(zhuǎn)移有關(guān)，而在纖維化中，其異常表達(dá)會導(dǎo)致慢性炎癥和病理性組織重塑。炎癥環(huán)境還能促進(jìn) uPAR 的蛋白水解切割，釋放可溶性 uPAR（suPAR），suPAR 是慢性腎病、肝硬化和特發(fā)性肺纖維化疾病嚴(yán)重程度的可靠生物標(biāo)志物。這些觀察結(jié)果綜合表明，uPAR 標(biāo)記并強(qiáng)化了嵌入纖維化和免疫抑制微環(huán)境中的侵襲性、難治性疾病狀態(tài)。

該團(tuán)隊(duì)對于 uPAR 的興趣源于對細(xì)胞衰老的研究，細(xì)胞衰老是一種生長停滯程序，可抑制腫瘤的發(fā)生，但當(dāng)衰老細(xì)胞積累時，會引發(fā)纖維化、免疫抑制和組織功能障礙。在纖維化過程中，成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞類型在呈現(xiàn)衰老樣狀態(tài)時，uPAR 會持續(xù)誘導(dǎo)表達(dá)；在癌癥中，細(xì)胞毒性或靶向治療誘導(dǎo)治療相關(guān)衰老時，uPAR 也會同樣上調(diào)。

早在 2020 年，Scott Lowe團(tuán)隊(duì)與Michel Sadelain團(tuán)隊(duì)合作，在Nature期刊發(fā)表論文，開發(fā)了一種基于 CAR-T 細(xì)胞的抗衰老療法，該 CAR-T 細(xì)胞靶向uPAR，能夠選擇性清除衰老細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化，并且即使長期存在也具有良好的耐受性。

在這項(xiàng)發(fā)表于Cell的最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將uPAR確立為一種廣泛表達(dá)的癌癥靶點(diǎn)，uPAR 在富含 TP53 和 RAS 通路突變的實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)。這些腫瘤呈現(xiàn)出一種由具有衰老特征的 uPAR 陽性基質(zhì)細(xì)胞支持的祖細(xì)胞樣狀態(tài)。因此，uPAR 不僅標(biāo)記了惡性腫瘤，還標(biāo)記了支持癌癥的更廣泛的生態(tài)系統(tǒng)，這一特性使得 uPAR 有別于其他細(xì)胞表面靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步表明，uPAR 靶向的 CAR-T 細(xì)胞在多種癌癥模型（例如肺癌、胰腺癌、卵巢癌等）中表現(xiàn)出強(qiáng)大活性，誘導(dǎo)腫瘤的持續(xù)消退，根除全身性轉(zhuǎn)移。在衰老誘導(dǎo)療法（例如常規(guī)化療）的協(xié)同作用下，能夠提高 uPAR 表達(dá)水平，從而增加抗原密度，進(jìn)而提高抗腫瘤效果。并且靶向 uPAR 能夠同時消除惡性細(xì)胞以及維持免疫排斥（效應(yīng) T 細(xì)胞局限于腫瘤周圍間質(zhì)，難以滲透到腫瘤巢內(nèi)）和治療抵抗的病理間質(zhì)區(qū)，也就是說，uPAR 靶向的 CAR-T 細(xì)胞在實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷的同時，還摧毀了維持腫瘤的生態(tài)系統(tǒng)。

重要的是，uPAR 靶向的 CAR-T 細(xì)胞在重建了人源免疫系統(tǒng)的小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)大的抗腫瘤活性，且未造成持續(xù)的骨髓抑制。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• uPAR 能夠標(biāo)記具有纖維化、免疫抑制微環(huán)境的 p53 突變型腫瘤；

• uPAR CAR-T 細(xì)胞可同時靶向腫瘤細(xì)胞及其支持性基質(zhì)；

• uPAR CAR-T 細(xì)胞清除原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤且骨髓抑制作用極??；

• 衰老誘導(dǎo)療法可上調(diào) uPAR 表達(dá)并增強(qiáng) uPAR CAR-T 細(xì)胞的療效。

總的來說，這項(xiàng)研究確立了uPAR作為廣泛適用的 CAR-T 細(xì)胞治療靶點(diǎn)，能夠克服其在實(shí)體瘤治療中的面臨的主要障礙，為下一代 CAR-T 細(xì)胞療法提供了框架，這種療法超越了細(xì)胞譜系，摧毀了維持腫瘤的生態(tài)系統(tǒng)，并可能擴(kuò)展到腫瘤之外，還可應(yīng)用于纖維化及退行性疾病的治療。除了 CAR-T 細(xì)胞療法外，uPAR 還可能作為 ADC、抗體遞送放射療法以及 CAR-NK 細(xì)胞療法的靶點(diǎn)。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00269-2

2. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9