在威脅全球女性健康的惡性腫瘤中，乳腺癌始終高居發(fā)病率榜首。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已取得長足進(jìn)步，但“早發(fā)現(xiàn)、早治療”這一樸素的生存法則，在現(xiàn)實中仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中美兩國在乳腺癌診斷分期上存在顯著差異：美國僅有約 11.8% 的患者在確診時已處于晚期，而中國這一比例高達(dá) 24.1%。

在乳腺癌篩查領(lǐng)域，超聲和鉬靶是目前應(yīng)用最廣泛的傳統(tǒng)影像學(xué)手段，但兩者均存在一定的技術(shù)局限性。鉬靶基于 X 射線成像，在亞洲女性普遍具有的致密性乳腺中，微小病灶容易被遮蔽，漏診率可能達(dá)到 50% 以上。而超聲檢查高度依賴形態(tài)學(xué)改變和醫(yī)生的經(jīng)驗水平，對于尚未形成典型腫塊的早期病變，難以作出客觀統(tǒng)一的判斷。

目前液體活檢的主流方向——基于 ctDNA 突變位點的檢測和基于甲基化的泛癌篩查，在乳腺癌早篩中表現(xiàn)亦不盡如人意。前者在早期人群中的檢出率不足 20%，后者則在乳腺癌上的特異性有待提高。

因此，臨床急需一種非侵入性、可規(guī)?；茝V的底層技術(shù)方案，以填補(bǔ)現(xiàn)行篩查體系的“真空地帶”。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院、奧明星程等中心合作在 Nature Communications 上發(fā)表了最新研究成果。該研究基于奧明星程自主研發(fā)的 TuFEst? 模型，可專門識別游離 DNA 的碎片特征（cfDNA 片段組學(xué)）。僅需少量血液，即可在一次檢測中同步實現(xiàn)乳腺癌的極早期檢測、分子分型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評估。

“片段組分析的核心思路在于通過廣度覆蓋來彌補(bǔ)深度不足的問題。該方法采用全基因組測序，不局限于特定突變點，而是全面捕捉 cfDNA 在片段大小、末端序列、斷裂模式等方面的整體特征。通過構(gòu)建專門針對乳腺癌的早篩模型，在方法學(xué)上具有創(chuàng)新性?！边@項研究的通訊作者之一，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院研究員、博士生導(dǎo)師倪超告訴 DeepTech。

解碼 cfDNA 的“碎片規(guī)律”

細(xì)胞游離 DNA（cfDNA）是存在于血液、尿液等體液中無細(xì)胞保護(hù)的游離核酸片段，主要來源于細(xì)胞凋亡、壞死或主動釋放。它作為一種非侵入性“液態(tài)活檢”工具，廣泛應(yīng)用于癌癥篩查、腫瘤療效監(jiān)測、無創(chuàng)產(chǎn)前診斷及器官移植后排異分析。

在 cfDNA 的碎片特征上，正常細(xì)胞與乳腺癌細(xì)胞呈現(xiàn)出顯著的本質(zhì)差異，同時乳腺癌不同分子分型的 cfDNA 也帶有獨特的亞型特異性碎片“指紋”。

具體而言，正常細(xì)胞凋亡釋放的 cfDNA，其碎片化圖譜高度一致、排列規(guī)整，核小體定位與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點無異常，4bp 末端基序、6bp 斷點基序及 Alu、LTR 等重復(fù)元件的頻率也保持穩(wěn)定；而乳腺癌細(xì)胞的 cfDNA 則表現(xiàn)出明顯紊亂的碎片化特征，且腫瘤分期越高，碎片化異常越顯著，還存在特異性的末端基序、斷點基序變異與重復(fù)元件頻率改變，同時因表觀遺傳重編程，出現(xiàn)與乳腺癌相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點碎片化異常，這一差異在 I 期早期乳腺癌中即可被檢測到。

因此，TuFEst? 模型可以通過讀取這些碎片規(guī)律，實現(xiàn)乳腺癌的早篩。

（來源：上述論文）

在這項研究中，團(tuán)隊分析了 503 例乳腺癌患者和 289 例良性對照者的樣本。不同于僅關(guān)注基因突變的常規(guī)方案，研究團(tuán)隊對患者血漿中的 cfDNA 進(jìn)行低深度全基因組測序，并深度分析 DNA 片段長度、斷裂位點和序列特征等多維度信息，實現(xiàn)了在極低成本下對腫瘤微弱信號的“高信噪比”提取，使大規(guī)模人群篩查成為可能。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TuFEst? 模型在區(qū)分乳腺癌與良性病變方面表現(xiàn)卓越。在訓(xùn)練集和驗證集中，其檢測靈敏度分別達(dá)到 95% 和 92%，特異性分別為 78% 和 87%。

尤為重要的是，在 26 例被超聲和鉬靶均判定為良性（BI-RADS 3 級）、但后續(xù)病理證實為惡性腫瘤的影像漏診病例中，TuFEst? 模型成功識別出其中 25 例，靈敏度高達(dá) 96.2%，且全部為早期或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤。表明該技術(shù)能有效彌補(bǔ)現(xiàn)有影像學(xué)篩查的不足，顯著降低漏診風(fēng)險。

圖 | TuFEst? 模型在乳腺癌檢測中的性能（來源：上述論文）

對于乳腺癌不同分子分型而言，不同亞型的 cfDNA 在末端基序、斷點基序、拷貝數(shù)變異相關(guān)特征及重復(fù)元件分布上，均存在可被精準(zhǔn)識別的亞型特異性模式。

基于此，團(tuán)隊進(jìn)一步開發(fā)了分子分型判定模型 TuFEst-MS，僅憑血液 cfDNA 數(shù)據(jù)，即可高精度區(qū)分管腔型（ER+/PR+/HER2-）、HER2+型和三陰性乳腺癌（TNBC）。甚至在 21 例已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中，該模型預(yù)測轉(zhuǎn)移灶分子分型的準(zhǔn)確率也達(dá)到 85.7%，為監(jiān)測腫瘤進(jìn)化與方案調(diào)整提供了無創(chuàng)化的“實時向?qū)А薄?/p>

圖 | 使用 TuFEst-MS 進(jìn)行非侵入性分子分型（來源：上述論文）

腋窩淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是決定治療方案的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的影像學(xué)評估準(zhǔn)確性有限，常導(dǎo)致不必要的淋巴結(jié)清掃或治療不足。

團(tuán)隊開發(fā)的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型 TuFEst-LN 在一個獨立的、影像與病理結(jié)果不符的挑戰(zhàn)性病例組中，對影像陽性但病理陰性患者的陰性預(yù)測值高達(dá) 97.6%。這一結(jié)果意味著，該技術(shù)未來有望幫助更多臨床評估淋巴結(jié)陰性的患者避免不必要的腋窩手術(shù)，從而實現(xiàn)更加精準(zhǔn)的“降階梯”治療。

圖 | 使用 TuFEst-LN 預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（來源：上述論文）

“TuFEst? 之所以能實現(xiàn)檢測、分型、預(yù)判轉(zhuǎn)移，并非依靠單一模型解決所有問題，而是源于其方法學(xué)強(qiáng)大的可擴(kuò)展性?！?/p>

倪超解釋道，由于研究采用了全基因組測序，在數(shù)據(jù)采集階段，團(tuán)隊并不針對某一特定臨床問題，而是全面捕捉 cfDNA 數(shù)千個維度的片段組特征。在這一龐大的底層數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，可以針對不同的臨床任務(wù)分別構(gòu)建專門的預(yù)測模型。

只要底層數(shù)據(jù)足夠豐富，后續(xù)可以根據(jù)臨床需求持續(xù)開發(fā)和迭代新的模型。倪超表示：“未來如果積累了足夠多的隨訪數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)部分受試者罹患其他癌癥，我們同樣可以基于現(xiàn)有的 cfDNA 數(shù)據(jù)重新建模，探索其對肺癌等其它惡性腫瘤的預(yù)測能力?！?/p>

補(bǔ)充現(xiàn)有篩查方案

針對液體活檢領(lǐng)域普遍關(guān)注的假陽性問題，如血栓、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病是否會干擾檢測結(jié)果，倪超持嚴(yán)謹(jǐn)客觀的態(tài)度。

他表示，理論上這些疾病確實可能產(chǎn)生類似的 cfDNA 碎片特征。因此，在目前的模型構(gòu)建和臨床研究入組中，團(tuán)隊設(shè)定了嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，暫時剔除了以下人群：處于急性感染期的患者、近期有過輸血史或大型手術(shù)史者、患有自身免疫性疾病者以及妊娠期女性。

“沒有任何一項臨床研究是完美的，我們采取的是‘分步走’的策略?！蹦叱赋?，TuFEst? 模型目前的重點是解決 90% 以上核心人群的篩查需求。雖然目前的模型尚未泛化到能完全排除所有復(fù)雜特殊疾病的干擾，但由于這類特殊病例在普通篩查人群中占比極低，并不影響技術(shù)在主流受眾中的應(yīng)用價值。先解決共性問題，再通過后續(xù)數(shù)據(jù)積累逐步攻克復(fù)雜疾病狀態(tài)下的預(yù)測效能，是團(tuán)隊未來持續(xù)迭代的方向。

盡管 TuFEst? 模型在實驗數(shù)據(jù)中表現(xiàn)卓越，但對于臨床醫(yī)生而言，衡量一項技術(shù)成敗的最終標(biāo)準(zhǔn)在于它能否實質(zhì)性地改變診療決策。

倪超表示，該模型對臨床決策的幫助目前正通過后續(xù)的前瞻性研究進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)驗證，而其中的“重頭戲”就在于評估其對腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的預(yù)測能力，尤其是能否準(zhǔn)確篩選出那些真正沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。

目前，超聲、鉬靶等手段對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陰性預(yù)測值一般在 0.7-0.8 左右，若該模型能將其提升至 0.9 以上，將實現(xiàn)里程碑式的跨越。這意味著，對于預(yù)測為淋巴結(jié)陰性、且預(yù)后較好的 Luminal 型患者，未來有望豁免有創(chuàng)的腋窩淋巴結(jié)活檢或清掃。甚至對于經(jīng)過新輔助治療達(dá)到病理緩解的患者，也能基于此結(jié)果減少手術(shù)創(chuàng)傷，大幅改善術(shù)后生活質(zhì)量。

訪談的最后，倪超直言，在臨床場景中，cfDNA 片段組模型并非要替代超聲或鉬靶，而是作為補(bǔ)充工具輔助風(fēng)險分層。針對影像學(xué)檢出的結(jié)節(jié)，結(jié)合液體活檢結(jié)果，醫(yī)生能更準(zhǔn)確地判斷哪些可以安全隨訪、哪些需積極干預(yù)。這在有效降低漏診率的同時，也避免了大量不必要的有創(chuàng)檢查。

目前，基于現(xiàn)有成果，團(tuán)隊已經(jīng)在文章投稿階段同步啟動了后續(xù)多項臨床研究。部分研究已接近尾聲，其余工作正在有序推進(jìn)中。這些研究將進(jìn)一步驗證該模型在分子分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)預(yù)測等方面的實際臨床性能，為其未來在臨床場景中的應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。

奧明星程是一家立足 AI for Science（AI4S）底層范式，基于大模型的個體健康趨勢預(yù)測及疾病干預(yù)的人工智能科技企業(yè)。公司由三位哈佛大學(xué)青年博士科學(xué)家聯(lián)合創(chuàng)立，始終以 AI 為核心引擎，推動 AI 與生命科學(xué)前沿融合，打造支撐生物醫(yī)藥上下游產(chǎn)業(yè)鏈的戰(zhàn)略級核心平臺，為新質(zhì)生產(chǎn)力發(fā)展與全球科技創(chuàng)新提供范式引領(lǐng)與底層支撐。已參與承擔(dān)國家人工智能創(chuàng)新高地建設(shè)任務(wù)、國家科技重大專項（“四大慢病”專項）、浙江省重大科技專項、深圳市重大項目等多層級項目，累計布局 60 余項知識產(chǎn)權(quán)，2 項行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定等。目前，公司已獲得超億元 A 輪戰(zhàn)略融資，投資方包括深創(chuàng)投、復(fù)星醫(yī)藥（復(fù)健資本）、中國太平、廣東中醫(yī)藥大健康基金（國開金融與恒健控股聯(lián)合設(shè)立）、杭實集團(tuán)等多家知名產(chǎn)業(yè)資本與政府投資基金，并與包括深圳灣實驗室在內(nèi)的多家國際頂尖科研機(jī)構(gòu)建立了深度成果轉(zhuǎn)化合作機(jī)制，形成覆蓋技術(shù)研發(fā)、臨床應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)生態(tài)賦能的全鏈條布局。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院是中國及浙江省西醫(yī)發(fā)源地、全國首家三甲醫(yī)院，擁有 10 余個國家級平臺，連續(xù)六年躋身全國三級公立醫(yī)院績效考核第一方陣，“自然指數(shù)”居全球醫(yī)療機(jī)構(gòu)第 25 位，國家自然科學(xué)基金獲批數(shù)連續(xù) 5 年全國第 2、15 年領(lǐng)跑，是 G20 杭州峰會和杭州亞運(yùn)會核心醫(yī)療保障單位，獲中國質(zhì)量獎等榮譽(yù)。匯聚院士等高層次人才數(shù)十人，建有國內(nèi)最大規(guī)?；A(chǔ)到臨床完整科研鏈，首創(chuàng)“醫(yī)-學(xué)-政-企”機(jī)制，獲國家科技進(jìn)步獎 9 項，臨床核心指標(biāo)全國領(lǐng)先，是國內(nèi)效率最高的大型公立醫(yī)院之一和“互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療”先行者。

1.Zhu, Y., Zheng, S., Shao, Y.et al. Fragmentomic liquid biopsy enables early breast cancer detection, molecular subtyping and lymph node assessment. Nat Commun 17, 2276 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70204-w

2.https://zucc.zju.edu.cn/2020/1105/c54377a2214627/page.htm

3.https://www.thermofisher.cn/blog/accelerating-science-in-china/cfdna-vs-ctdna/

排版：胡巍巍