外周動(dòng)脈疾病（ PAD ）主要表現(xiàn)為肢體動(dòng)脈狹窄，導(dǎo)致遠(yuǎn)端組織 發(fā)生微循環(huán)障礙， 血流灌注減少，嚴(yán)重時(shí)患者面臨極高的截肢風(fēng)險(xiǎn)。在主要?jiǎng)用}發(fā)生閉塞后，機(jī)體代償?shù)暮诵臋C(jī)制之一是通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)改變（剪切力升高）驅(qū)動(dòng)原有小動(dòng)脈重塑為較大的側(cè)支動(dòng)脈 （ A rteriogenesis ）。然而 在 這一過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞究竟通過(guò)何種關(guān)鍵受體感知 血流剪切力 信號(hào)并啟動(dòng)血管重塑的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，長(zhǎng)期以來(lái)尚未被完全闡明。

近日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院許杰團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science上發(fā)表了題為Endothelial GPR68 Is Essential for Arteriogenesis and Represents a Therapeutic Target in a Model of Peripheral Artery Disease的研究論文。該研究明確證實(shí)了內(nèi)皮細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體GPR68在剪切力介導(dǎo)的側(cè)支血管重塑中發(fā)揮著不可或缺的驅(qū)動(dòng)作用，并提出采用小分子模擬機(jī)械力激活GPR68有望成為治療PAD的新型臨床策略。

研究團(tuán)隊(duì)首先從人類基因組學(xué)數(shù)據(jù)入手，利用英國(guó)生物樣本庫(kù)（ UK Biobank ）進(jìn)行了人類表型組關(guān)聯(lián)分析（ PheWAS ）。結(jié)果顯示， GPR68 基因座附近的多個(gè)變異與包括 外周 動(dòng)脈粥樣硬化及間歇性跛行在內(nèi)的 PAD 核心表型風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，這為探索 GPR68 在血管疾病中的病理生理作用提供了重要的人群遺傳學(xué)線索。

為了深入探究 GPR68 在血管重塑中的具體功能，研究人員構(gòu)建了內(nèi)皮細(xì)胞特異性 Gpr68 敲除（ Gpr68 iECKO ）小鼠，并應(yīng)用了后肢缺血（ HLI ）模型。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比， Gpr68 內(nèi)皮特異性缺失的小鼠其缺血后肢的血流灌注恢復(fù)能力顯著受損，側(cè)支動(dòng)脈的管腔面積和周長(zhǎng)明顯減小，并伴隨著遠(yuǎn)端肌肉缺血性壞死與損傷大幅加劇。

在探究其分子機(jī)制時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮 GPR68 對(duì)于早期免疫細(xì)胞的募集至關(guān)重要。 Gpr68 的缺失導(dǎo)致重塑血管周圍 CCR2+ 單核 / 巨噬細(xì)胞的聚集大幅減少。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序及驗(yàn)證證實(shí)， Gpr68 缺失顯著下調(diào)了與單核細(xì)胞募集、細(xì)胞粘附相關(guān)的關(guān)鍵通路和基因表達(dá)（如 Spp1 、 Ccl2 和 Itgb3 ）。這表明內(nèi)皮 GPR68 是啟動(dòng) “ 促炎癥 - 粘附 ” 血管重塑程序的關(guān)鍵上游調(diào)節(jié)因子。

基于這一明確機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了靶向 GPR68 的臨床轉(zhuǎn)化潛力。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，使用 GPR68 特異性小分子激動(dòng)劑 Compound 71 （ Cpd71 ）能夠顯著上調(diào) SPP1 等分子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。更為重要的是，在動(dòng)物體內(nèi)應(yīng)用 Cpd71 進(jìn)行治療，能夠顯著加速 HLI 小鼠缺血后肢的血流恢復(fù)，促使側(cè)支血管網(wǎng)絡(luò)更加豐富，并將缺血性肌肉組織的損傷面積減少約 70% 。

綜上所述，本研究不僅闡明了 GPR68 作為內(nèi)皮力學(xué)傳感器在整合血流動(dòng)力學(xué)信號(hào)與趨化 / 粘附免疫反應(yīng)中的橋梁作用，更為外周動(dòng)脈疾病的促血管生成治療提供了一個(gè)極具潛力的全新藥物靶點(diǎn)。

Graphic Abstract

該研究由中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院許杰研究員為最后通訊作者，向芙莉副研究員和麻醉科王鐘興教授為共同通訊作者，宋藝妍、彭森儀、黃芷蕾、于淼為共同第一作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202520244

制版人：十一

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