3月13日，Immutep在二級市場遭遇了堪稱毀滅性打擊的“黑色星期五”。

其核心資產(chǎn)LAG-3融合蛋白eftilagimod alfa（以下簡稱efti）聯(lián)合Keytruda（K藥）及化療一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的III期臨床試驗(yàn)（TACTI-004），經(jīng)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（IDMC）評估因無效性被建議提前終止。消息一出，公司股價應(yīng)聲重挫，澳交所單日暴跌89%。

BMS憑借Relatlimab（抗LAG-3單抗）率先破局黑色素瘤之后，全球藥企扎堆布局、跨國巨頭重金合作，行業(yè)也一直期待LAG-3能像PD-1一樣成為腫瘤免疫的基石。

然而，Relatlimab在黑色素瘤輔助治療及結(jié)直腸癌領(lǐng)域的相繼受挫，Immutep在一線NSCLC陣地的潰敗，似乎都在提醒我們：腫瘤免疫進(jìn)入深水區(qū)后，所謂IO2.0（免疫治療2.0）并非是“找到下一個熱門靶點(diǎn)”那么簡單，LAG-3也并非PD-1之后天然成立的第二增長曲線。

01

efti為何失敗？

efti的失敗之所以格外刺眼，是因?yàn)镮mmutep長期被視為LAG-3賽道最“正統(tǒng)”的玩家之一。

公司首席科學(xué)家Frédéric Triebel正是LAG-3蛋白的發(fā)現(xiàn)者，Immutep早年憑借先發(fā)積累與諾華、默沙東等MNC建立合作，efti也順勢成為LAG-3領(lǐng)域的“稀缺標(biāo)的”。

從分子設(shè)計來看，efti是全球少有的可溶性LAG-3融合蛋白，區(qū)別于主流的抗LAG-3抗體，efti通過與抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的MHC II類分子結(jié)合，充當(dāng)激動劑激活A(yù)PC，間接誘導(dǎo)適應(yīng)性抗體產(chǎn)生。

這種設(shè)計思路被認(rèn)為能提供更強(qiáng)的免疫動員能力，且II期臨床數(shù)據(jù)也支持了這一設(shè)想。

圖源公開資料

在II期單臂研究TACTI-002中，efti聯(lián)合K藥一線治療NSCLC患者，全人群中位總生存期（mOS）達(dá)20.2個月，PD-L1≥1%人群更是達(dá)到25.0個月。通過跨試驗(yàn)對比默沙東Keynote-042數(shù)據(jù)，Immutep堅(jiān)信該組合具備挑戰(zhàn)肺癌一線標(biāo)準(zhǔn)療法的潛力。

2024年，公司完成6000萬美元股權(quán)融資后，迅速啟動III期TACTI-004（又名Keynote-PNC-91）研究，在不區(qū)分PD-L1表達(dá)和組織學(xué)類型的NSCLC全人群中挑戰(zhàn)“K藥+化療”的金標(biāo)準(zhǔn)，試圖拿下肺癌這一大適應(yīng)癥。

TACTI-004計劃入組756人，然而僅完成半數(shù)目標(biāo)后，IDMC便在期中分析后建議終止，足以說明“機(jī)制未能轉(zhuǎn)化為明確獲益”。

那么，efti為什么會失?。?/p>

首先，II期單臂研究的證據(jù)基礎(chǔ)本身并不牢固。TACTI-002屬于非對照研究，efti的成功很大程度上受益于小樣本量下的篩選偏差。當(dāng)進(jìn)入多中心、隨機(jī)對照的III期環(huán)境，面對更為復(fù)雜的真實(shí)世界患者群體和更強(qiáng)大的標(biāo)準(zhǔn)治療（SoC）對照組時，單臂試驗(yàn)中呈現(xiàn)的優(yōu)勢往往會被迅速抹平。

其次，efti的機(jī)制優(yōu)勢可能沒有預(yù)想中強(qiáng)。作為可溶性LAG-3蛋白，efti走的是一條更偏上游免疫激活的增強(qiáng)路徑，其藥效轉(zhuǎn)化的鏈條更長、變量更多，在單臂試驗(yàn)中的臨床獲益，可能難以在隨機(jī)對照研究中“復(fù)刻”。

最后，TACTI-004研究的設(shè)計可能也提高了開發(fā)難度。廣泛一線NSCLC人群可以說是一個IO領(lǐng)域競爭最殘酷、對增量獲益要求極高的戰(zhàn)場，Immutep在已有化療和PD-1聯(lián)用的高效背景下，增加了一個機(jī)制尚不明確的LAG-3激動劑，除非三者能產(chǎn)生協(xié)同爆發(fā)，否則很難越過統(tǒng)計學(xué)的顯著性門檻。

不過，Immutep并未完全放棄efti，公司表示將繼續(xù)推進(jìn)管線研發(fā)：一方面擱置肺癌布局，轉(zhuǎn)向PD-L1低表達(dá)頭頸部鱗癌的III期探索，但該適應(yīng)癥臨床證據(jù)更薄弱（2024年TACTI-003試驗(yàn)已宣告失利）；另一方面推進(jìn)乳腺癌領(lǐng)域的Aipac-003 II/III期研究，針對HER2陰性、HER2低表達(dá)及三陰性乳腺癌。

efti沒能在關(guān)鍵試驗(yàn)中證明自己可以為現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)方案帶來穩(wěn)定且顯著的增益，而這也恰恰是包括LAG-3在內(nèi)的所有IO2.0資產(chǎn)最難跨越的一道門檻。

02

LAG-3路在何方？

將視野拉遠(yuǎn)，LAG-3的研發(fā)歷程，是IO2.0時代狂熱與理性的縮影。

后PD-1時代，行業(yè)迫切需要找到下一個具備臨床價值的免疫檢查點(diǎn)。CTLA-4雖然成功，但毒性和開發(fā)門檻都極高；TIGIT一度被視為“最佳接班人”，卻在臨床試驗(yàn)中頻頻受挫；而LAG-3與T細(xì)胞耗竭、免疫抑制密切相關(guān)，又與PD-1存在共表達(dá)與潛在協(xié)同機(jī)制，一度成為熱門候選者。

2022年，BMS的Relatlimab聯(lián)合Nivolumab（O藥）以O(shè)pdualag之名獲批治療黑色素瘤，成為全球首個LAG-3獲批產(chǎn)品。賽道情緒被徹底點(diǎn)燃，各種開發(fā)路線隨之升溫，交易也密集起來。

但Opdualag的成功有極強(qiáng)的邊界條件：它發(fā)生在黑色素瘤這一對免疫治療高度敏感、臨床終點(diǎn)更易被放大的疾病領(lǐng)域；使用的是LAG-3阻斷邏輯，并與O藥形成了成熟的聯(lián)用框架。而且，Opdualag先后在肝癌、胃癌和結(jié)直腸癌等領(lǐng)域失利，市場拓展極其有限。

盡管Immutep折戟、Opdualag遇挫，但LAG-3賽道的火藥味并未消散。從目前的開發(fā)方向來看，LAG-3藥物主要分為三類：

一是可溶性LAG-3融合蛋白，僅有efti一個獨(dú)苗，此次失敗也宣告了該技術(shù)路線的暫時沉寂；二是抗LAG-3單抗，以Relatlimab為代表，是目前唯一獲批的成熟形態(tài)，國內(nèi)信達(dá)、恒瑞、維立志博等均有布局；三是LAG-3雙抗，主要聚焦PD-(L)1/LAG-3組合，BMS、信達(dá)、康方等企業(yè)進(jìn)度領(lǐng)先。

PD-(L)1/LAG-3雙抗盤點(diǎn) 數(shù)據(jù)源：智慧芽新藥數(shù)據(jù)庫

LAG-3也折射出整個IO2.0時代的群體性焦慮

過去幾年，行業(yè)熱衷于尋找“下一個PD-1搭檔”——TIGIT、LAG-3、TIM-3、CD47、OX40、4-1BB輪番登場。但實(shí)踐已經(jīng)證明，IO療法的下一階段，并不是簡單地再復(fù)制一次檢查點(diǎn)抑制劑的成功，而是最能解決具體臨床問題的一套開發(fā)方法。

一方面，簡單的單抗聯(lián)用正逐漸讓位于雙抗或多抗，康方的依沃西單抗（PD-1/VEGF）充分論證了其價值；另一方面，隨著ADC藥物的大放異彩，ADC與IO的跨界聯(lián)用正成為大廠們暗暗發(fā)力的新方向。

最后，如何將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤？如何在耐藥后識別免疫逃逸機(jī)制？如何在聯(lián)合治療中平衡療效與毒性？這些切實(shí)的臨床問題遠(yuǎn)比“某個靶點(diǎn)是否火熱”更重要。

因此，后PD-1時代不會屬于“第二個PD-1”，而只會屬于那些真正找到患者獲益錨點(diǎn)的產(chǎn)品。