3月24日，中山大學(xué)/澳門大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeted inhibition of Nrf2 potentiates antitumor immunity and enhances the efficacy of immunotherapy in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人員證明了白花丹素（BRU），一種 Nrf2 的特異性抑制劑，能增強(qiáng)肝細(xì)胞癌（HCC）小鼠模型的抗腫瘤免疫。抑制腫瘤細(xì)胞中的 Nrf2 可增強(qiáng)免疫相關(guān)信號通路的激活，并促進(jìn) CD8+ T 細(xì)胞向腫瘤組織浸潤。此外，用 BRU 抑制 Nrf2 顯著增強(qiáng)了 PD-1 抗體和嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T 細(xì)胞）在體內(nèi)對 HCC 的療效，表明在 HCC 細(xì)胞中治療性靶向 Nrf2 可使其對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）和 CAR-T 免疫療法更敏感。本研究結(jié)果提供了一種通過阻斷 Nrf2 來增強(qiáng)肝細(xì)胞癌（HCC）免疫治療的新策略，這有可能解決當(dāng)前 HCC 免疫治療中觀察到的低響應(yīng)率問題。

探索克服肝細(xì)胞癌免疫治療耐藥性的關(guān)鍵意義

01

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，死亡率高且發(fā)病率不斷上升。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）作為最有效的免疫療法之一，在過去幾年徹底改變了肝細(xì)胞癌的治療方式。然而，盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法在肝細(xì)胞癌治療中取得了顯著成效，但僅有 20% 的肝細(xì)胞癌患者從中獲益。此外，部分患者在接受成功的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后會(huì)出現(xiàn)免疫耐藥性，這已成為肝細(xì)胞癌免疫治療的主要障礙。由于免疫療法在肝細(xì)胞癌治療中的應(yīng)用時(shí)間較短，其耐藥機(jī)制尚未完全闡明。進(jìn)一步探索免疫治療耐藥機(jī)制并開發(fā)新的治療策略以克服這種耐藥性，對于提高肝細(xì)胞癌免疫治療的臨床療效至關(guān)重要。

Nrf2 抑制可促進(jìn)體內(nèi) CAR-T 細(xì)胞對肝細(xì)胞癌的療效

02

鑒于上文提到的 Nrf2 抑制在避免免疫逃逸方面的功能，研究人員試圖研究 BRU 是否能增強(qiáng)另一種基于 T 細(xì)胞的免疫療法——CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)殺傷肝癌細(xì)胞的能力。研究人員建立了 B-NDG 小鼠模型，使用靶向 CD19 過表達(dá)的 Huh7 細(xì)胞（Huh7-CD19-OE）的人 CD19 CAR-T 細(xì)胞，以評估 BRU 在體內(nèi)如何調(diào)節(jié) CAR-T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。BRU 治療聯(lián)合 CAR-T 細(xì)胞顯著抑制了腫瘤生長，表明 BRU 增強(qiáng)了 CAR-T 細(xì)胞介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞殺傷作用。研究人員從腫瘤組織中分離并分析了腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs），結(jié)果顯示聯(lián)合治療組中 CD3+ T 細(xì)胞的數(shù)量顯著增加。同樣，免疫組織化學(xué)分析也顯示聯(lián)合治療組中 CD3+ T 細(xì)胞的數(shù)量更高。此外，不同組別的 B-NDG 小鼠體重?zé)o差異。對包括肝臟、脾臟、肺和腎臟在內(nèi)的內(nèi)臟器官進(jìn)行組織病理學(xué)分析表明，CAR-T 與 BRU 的聯(lián)合治療對小鼠無不良副作用。與上述機(jī)制研究結(jié)果一致，BRU 與 CAR-T 療法的聯(lián)合使用顯著增加了腫瘤組織中 CD8+CTL 細(xì)胞群、活性 CCA3 水平和 GzmB 分泌。綜上所述，Nrf2 抑制增強(qiáng)了 CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)殺傷肝癌細(xì)胞的能力。

Nrf2 抑制可促進(jìn)體內(nèi) CAR-T 細(xì)胞對肝細(xì)胞癌的療效

結(jié)論

03

總之，當(dāng)前研究首次闡明了在體外和體內(nèi)抑制 Nrf2 對肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞抗腫瘤免疫功能及具體分子機(jī)制的作用。Nrf2 抑制作為一種有前景的與免疫療法相結(jié)合的策略嶄露頭角，有可能解決 HCC 對免疫療法反應(yīng)率低和耐藥性頻繁的問題。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e010841-17

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