李昀 | 撰文

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近日，醫(yī)藥企業(yè)開(kāi)拓藥業(yè)被卷入了一系列利好與利空的消息對(duì)沖。

3月18日，開(kāi)拓藥業(yè)公開(kāi)了治療脫發(fā)產(chǎn)品KX-826的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)3期數(shù)據(jù)。666例患者的分析結(jié)果顯示：1.0% BID（即每日兩次）組和0.5% BID組均顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的療效優(yōu)勢(shì)，且未發(fā)生與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。這意味著：試驗(yàn)在目前階段達(dá)到主要研究終點(diǎn)。

這對(duì)市場(chǎng)是一個(gè)積極信號(hào)：從商業(yè)角度看，脫發(fā)是一個(gè)患者基數(shù)大、復(fù)購(gòu)屬性強(qiáng)、但創(chuàng)新藥供給仍然有限的市場(chǎng)，因此新機(jī)制產(chǎn)品的臨床進(jìn)展往往更容易獲得關(guān)注。

然而，就在當(dāng)天，國(guó)際護(hù)膚品龍頭企業(yè)拜爾斯道夫發(fā)布了一則公告，將矛頭直指開(kāi)拓藥業(yè)的另一款美白類(lèi)產(chǎn)品KT-939。

公告稱(chēng)：“我們近期注意到蘇州開(kāi)拓藥業(yè)股份有限公司圍繞KT-939的對(duì)外宣稱(chēng)與市場(chǎng)活動(dòng)…已組織專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展科學(xué)評(píng)估、證據(jù)梳理與法律論證，相關(guān)工作已進(jìn)入收尾階段?！?/p>

第二天，開(kāi)拓藥業(yè)做出強(qiáng)勢(shì)回應(yīng)：KT-939是公司自主研發(fā)并擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的化妝品創(chuàng)新原料，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)早已在國(guó)際頂刊發(fā)表并包含與拜爾斯道夫同機(jī)制產(chǎn)品提安明多630的對(duì)比?；貞?yīng)將拜爾斯道夫的行為稱(chēng)為“商業(yè)霸凌和碰瓷”。

但開(kāi)拓藥業(yè)的股價(jià)依然遭受重創(chuàng)。事件發(fā)生后截止今日（3月23日），公司港股股價(jià)跌去34%左右。

KT-939和提安明多630同為間苯二酚衍生物，美白機(jī)制是通過(guò)抑制酪氨酸酶活性，從源頭減少黑色素生成。兩者作用原理相似，率先開(kāi)發(fā)出這一成分的拜爾斯道夫含沙射影的正是KT-939存在侵權(quán)行為。

一名業(yè)內(nèi)人士提到：這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)其實(shí)從去年就已經(jīng)展開(kāi)。KT-939在去年10月已入選中國(guó)食品藥品檢定研究院化妝品新原料創(chuàng)新指導(dǎo)品種，“拜爾斯道夫知道KT-939評(píng)上之后，向藥檢局控告開(kāi)拓藥業(yè)專(zhuān)利侵權(quán)，開(kāi)拓藥業(yè)已經(jīng)把專(zhuān)利分析等報(bào)告提交相關(guān)部門(mén)。

只是沒(méi)想到，在結(jié)果出來(lái)之前，拜爾斯道夫又突然通過(guò)公司公告將此事推到了公眾的眼皮底下。而爭(zhēng)論焦點(diǎn)，也逐漸從專(zhuān)利問(wèn)題轉(zhuǎn)向了功效數(shù)據(jù)和市場(chǎng)宣傳等方向。

論戰(zhàn)升級(jí)：專(zhuān)利檢索的否定性報(bào)告意義何在？

周末，論戰(zhàn)升級(jí)。拜爾斯道夫回顧了提安明多630的開(kāi)發(fā)歷程，并指出：去年，在專(zhuān)利合作條約》（PCT）框架下，我國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局就KT939的“新穎性與創(chuàng)造性作出否定性評(píng)價(jià)”。

對(duì)此，開(kāi)拓藥業(yè)認(rèn)為：PCT國(guó)際檢索報(bào)告為初步參考意見(jiàn)，并非專(zhuān)利授權(quán)的終結(jié)判定。在回?fù)袈暶髦?，公司還舉出了拜爾斯道夫的提安明多630的四個(gè)專(zhuān)利的申請(qǐng)?jiān)谕浑A段的PCT檢索報(bào)告結(jié)論中也得到“不具備新穎性與創(chuàng)造性”的結(jié)論，最后也沒(méi)有影響其專(zhuān)利授權(quán)。

上述人士稱(chēng)：目前開(kāi)拓藥業(yè)已咨詢(xún)行業(yè)律師，準(zhǔn)備對(duì)拜爾斯道夫這種“沒(méi)有事實(shí)根據(jù)”的行為進(jìn)行維權(quán)。“其實(shí)如果拜爾斯道夫認(rèn)為開(kāi)拓藥業(yè)侵權(quán)，應(yīng)該直接通過(guò)專(zhuān)利律師進(jìn)行訴訟；但目前，對(duì)方只是在‘不正當(dāng)?shù)纳虡I(yè)競(jìng)爭(zhēng)’上做文章?！?/strong>

從兩家公司公布的分子結(jié)構(gòu)來(lái)看:提安明多630的分子是C13H14N2O3S，而KT-939的分子式是C14H14N2O4S，兩者之間差了一個(gè)末尾的氧雜環(huán)。這種相似性或許是拜爾斯道夫暗指侵權(quán)的核心原因。

但在化學(xué)原料的開(kāi)發(fā)商，僅僅是分子式很像，并不能判斷侵權(quán)。引入新環(huán)結(jié)構(gòu)是行業(yè)內(nèi)很常見(jiàn)的做法，目的通常是為了改變空間構(gòu)型、提高選擇性、降低毒性等。從開(kāi)拓藥業(yè)公布的對(duì)比結(jié)果來(lái)看，這一改動(dòng)很可能是“抑制率達(dá)到630的4倍”的關(guān)鍵。

目前，開(kāi)拓藥業(yè)所宣傳的“KT-939效果更佳”很可能會(huì)成為翻盤(pán)關(guān)鍵。在一些專(zhuān)利糾紛案例中，雖然藥品的“新穎性與創(chuàng)造性”沒(méi)有得到認(rèn)可，但由于提供的補(bǔ)充數(shù)據(jù)提供了“顯著更優(yōu)”的證據(jù)，也在最后通過(guò)了專(zhuān)利審查。

同時(shí)，公司在2024年中期業(yè)績(jī)總覽中提到，KT-939已于當(dāng)年申請(qǐng)化合物專(zhuān)利，正在等待結(jié)果。

但也有律師認(rèn)為，從拜爾斯道夫的聲明來(lái)看，針對(duì)專(zhuān)利侵權(quán)的指控比較模糊，“盡管點(diǎn)出了兩種化合物結(jié)構(gòu)很接近”；焦點(diǎn)反而落在了“開(kāi)拓宣傳KT-939優(yōu)于提安明多630 四倍,并不科學(xué)”。 他認(rèn)為，雙方的糾紛并不是專(zhuān)利侵權(quán)糾紛，而是商業(yè)輿論糾紛。

商業(yè)輿論戰(zhàn)焦點(diǎn)

在一篇發(fā)表在Journal of Cosmetic Dermatology的論文中，提到在人酪氨酸酶（hTYR） 的抑制效力上，KT-939 比目前行業(yè)標(biāo)桿提安明多630強(qiáng)約4倍。

這也就意味著，“強(qiáng)四倍”只是早期實(shí)驗(yàn)中的某一關(guān)鍵生化指標(biāo)。上述律師認(rèn)為，在現(xiàn)階段，拜爾斯道夫的提安明多630數(shù)據(jù)更多，除早期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之外，開(kāi)拓還沒(méi)有同樣層次的數(shù)據(jù)可進(jìn)行比較。

“是否開(kāi)拓更優(yōu)，還需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)判斷。開(kāi)拓可以類(lèi)比為me-too, 也有可能是me-better?！?/p>

但一位業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，開(kāi)拓藥業(yè)在分子水平細(xì)胞水平已經(jīng)證明是me-better?！霸谄つw使用還要制造成品，化妝品，加不少助溶劑等等，如果制劑的水平一樣，做出最好的成品，那還是me-better?！?/p>

對(duì)于開(kāi)拓藥業(yè)在產(chǎn)品宣傳時(shí)使用了細(xì)胞試驗(yàn)的結(jié)果，上述人士認(rèn)為是遵照行業(yè)慣例。

在這篇論文中，還有一個(gè)信息成為了拜爾斯道夫的攻擊對(duì)象。在人體酪氨酸酶測(cè)試上，KT-939使用了MNT-1細(xì)胞的裂解液，并不是和630一樣直接合成酪氨酸酶；在黑色素測(cè)試上，實(shí)驗(yàn)使用的也是MNT-1人黑色素瘤細(xì)胞。

在拜爾斯道夫的聲明中，認(rèn)為以黑色素瘤細(xì)胞為研究對(duì)象“所得結(jié)果在科學(xué)上較難直接推至正常的皮膚環(huán)境”。

拜爾斯道夫的批評(píng)在科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性上是有道理的:黑色素瘤細(xì)胞能穩(wěn)定分泌黑色素，是研究黑色素生成的常用工具，但癌細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路、代謝活性和對(duì)抑制劑的反應(yīng)機(jī)制與正常皮膚中的黑素細(xì)胞存在顯著差異。

但上述人士認(rèn)為：拜爾斯道夫的指控是在偷換概念。他提到，開(kāi)拓藥業(yè)使用癌細(xì)胞主要出于成本考慮：“長(zhǎng)得快，易做試驗(yàn)”。但這不代表KT-939的試驗(yàn)數(shù)據(jù)毫無(wú)價(jià)值，至少可以證明其具有潛力。

除此以外，酪氨酸酶抑制劑作為近幾年美白成分的新寵，也曾被拜爾斯道夫稱(chēng)為“目前已知最有效的祛斑美白劑”、“地表最強(qiáng)美白成分”。而開(kāi)拓藥業(yè)在宣傳自家產(chǎn)品時(shí)也模仿拜爾斯道夫，將KT-939塑造成“最強(qiáng)”，從而引發(fā)了后者的不滿(mǎn)。

但雙方的這種宣傳辭令本身就存在問(wèn)題：“地表最強(qiáng)”、“最強(qiáng)”并非科學(xué)結(jié)論。因?yàn)樵诨瘖y品學(xué)界中，很難定義什么是“最強(qiáng)”，不同膚質(zhì)、不同類(lèi)型的色沉對(duì)不同成分的敏感度不同。有些成分雖然效果更強(qiáng)，但毒性更大，因此使用率不高。

美白原料爭(zhēng)奪戰(zhàn)

傳統(tǒng)美白路徑包括抗氧化和轉(zhuǎn)運(yùn)抑制，其作用位置往往集中在黑色素生成的中間過(guò)程和末端，而酪氨酸酶抑制劑則是直接控制了源頭?？梢哉f(shuō)，它是在傳統(tǒng)美白原料進(jìn)入功效瓶頸期后，行業(yè)尋求突破的強(qiáng)心針。

在一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈、市場(chǎng)蛋糕又足夠大的賽道里，任何能夠觸及作用源頭、并真正拉開(kāi)功效差異的原料，都會(huì)迅速成為品牌、資本和產(chǎn)業(yè)鏈爭(zhēng)搶的焦點(diǎn)。

但同時(shí)，針對(duì)酪氨酸酶抑制劑的開(kāi)發(fā)又充滿(mǎn)困難。過(guò)去幾十年，實(shí)驗(yàn)室篩選抑制劑通常用蘑菇酪氨酸酶，優(yōu)點(diǎn)在于便宜好得。但這和人皮膚上的酪氨酸酶結(jié)構(gòu)相差甚遠(yuǎn)，導(dǎo)致很多早期實(shí)驗(yàn)結(jié)果在后續(xù)驗(yàn)證時(shí)不盡人意。

而拜爾斯道夫的提安明多630則是第一款基于人酪氨酸酶篩選的美白專(zhuān)利成分，并在真實(shí)人群實(shí)驗(yàn)中得到了印證。

同時(shí)，酪氨酸酶抑制劑的開(kāi)發(fā)難點(diǎn)還在于安全性上：同樣作用于黑色素源頭的氫醌（對(duì)苯二酚）雖然功效強(qiáng)勁，但它也有概率造成皮膚永久性白斑。如何在不殺傷細(xì)胞的前提下，僅僅讓酶罷工，是藥企和化妝品公司研發(fā)的核心機(jī)密。

基于良好的功效和安全性，提安明多630于2024年11月獲我國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)注冊(cè)，成為自2021年《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》實(shí)施以來(lái)第一個(gè)獲批注冊(cè)的美白劑化妝品新原料。

就在提安明多630獲批注冊(cè)的前幾天，開(kāi)拓藥業(yè)宣布KT-939獲INCI命名，并宣稱(chēng)產(chǎn)品“抑制率是630的4倍”。值得注意的是：INCI，即國(guó)際化妝品成分命名，是一套由國(guó)際化妝品成分命名委員會(huì)審定的名稱(chēng)體系。是上市的必備條件，但并不具備專(zhuān)利效力。

目前，我國(guó)化妝品原料的審批分兩類(lèi)，分別為注冊(cè)型和備案型?！皩?duì)于注冊(cè)型，也就是功效型藥妝，國(guó)家一直監(jiān)管很?chē)?yán)。這一塊一直是本土產(chǎn)業(yè)的短板，所以國(guó)家從去年開(kāi)始鼓勵(lì)國(guó)產(chǎn)化妝品原料創(chuàng)新。正是在這一背景下，KT-939在經(jīng)過(guò)相關(guān)部門(mén)的多次調(diào)研之后，入選了藥檢局原料創(chuàng)新指導(dǎo)品種?！?/p>

自 2021 年《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》實(shí)施以來(lái)，國(guó)家藥監(jiān)局僅批準(zhǔn)注冊(cè)了3個(gè)全新化學(xué)合成類(lèi)化妝品新原料，均為高風(fēng)險(xiǎn)（祛斑美白、著色）類(lèi)別。分別為拜爾斯道夫的提安明多630，優(yōu)旎真的UP302，尚捷優(yōu)藍(lán)的安色洛神朱。

在國(guó)家政策的鼓勵(lì)下，更多的國(guó)產(chǎn)化妝品原料將加入本土和國(guó)際上的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。圍繞專(zhuān)利展開(kāi)的論辯，在未來(lái)或許會(huì)蔓延至更多角落。

當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)從配方、營(yíng)銷(xiāo)走向原料、專(zhuān)利與規(guī)則，本土化妝品產(chǎn)業(yè)真正要面對(duì)的，已經(jīng)不只是“能不能做出產(chǎn)品”，而是“能不能在全球競(jìng)爭(zhēng)中定義自己的技術(shù)位置與產(chǎn)業(yè)話(huà)語(yǔ)權(quán)”。

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