近日，國際頂尖腫瘤學(xué)期刊《Cancer Research》發(fā)表一項重要研究成果，由北京大學(xué)首鋼醫(yī)院顧晉教授團(tuán)隊聯(lián)合北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院賈桂芳教授團(tuán)隊共同完成。他們深入揭示并明確了?AKT3驅(qū)動的上皮—間質(zhì)可塑性通過腫瘤微環(huán)境重塑調(diào)控結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的嶄新機(jī)制?，為這一臨床兇險、治療棘手的特殊轉(zhuǎn)移類型提供了全新的潛在治療靶點與精準(zhǔn)療法研發(fā)平臺。

結(jié)直腸癌是我國乃至全球發(fā)病率最高的致死性惡性腫瘤之一，在女性患者中，結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移（CROM）是一種獨特的、較為罕見的轉(zhuǎn)移亞型，它多見于50歲左右的圍絕經(jīng)期女性，具有發(fā)病早、進(jìn)展快、預(yù)后差的特點。大約5%到10%的女性結(jié)直腸癌患者會受到這一轉(zhuǎn)移亞型的威脅，一旦發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，患者5年生存率僅在12%至27%之間。這類腫瘤對常規(guī)化療藥物存在明顯的內(nèi)在耐藥性，這可能與卵巢腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制生態(tài)位及代謝失調(diào)有關(guān)。盡管CROM對年輕女性患者具有嚴(yán)重的臨床影響，但其分子與生物學(xué)機(jī)制仍不清楚。目前尚無針對CROM的特異性治療方案，這凸顯了對其進(jìn)行全面分子特征解析以指導(dǎo)精準(zhǔn)干預(yù)策略的迫切需求。

為破解這一關(guān)鍵問題，顧晉教授團(tuán)隊與賈桂芳教授團(tuán)隊合作，依托高精度單細(xì)胞測序技術(shù)，對35例患者、共計155163個細(xì)胞的單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)進(jìn)行深度整合分析，并匹配了批量轉(zhuǎn)錄組圖譜。研究團(tuán)隊最終在腫瘤侵襲前沿發(fā)現(xiàn)了啟動卵巢轉(zhuǎn)移的“元兇”，即AKT3+上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）樣細(xì)胞。

模式機(jī)理圖（圖片源自 Cancer Research ）

團(tuán)隊通過體內(nèi)異種移植模型進(jìn)行功能驗證表明，AKT3缺失會減少卵巢定植，而過表達(dá)AKT3則賦予細(xì)胞具有侵襲能力的間質(zhì)表型。此外，AKT3+間質(zhì)樣細(xì)胞與癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）之間的相互對話在重塑腫瘤微環(huán)境中起關(guān)鍵作用。對CROM患者的原發(fā)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行多重免疫熒光染色顯示，在侵襲前沿，AKT3+/SNAIL+/ITGB1+的腫瘤出芽細(xì)胞與α-SMA+（α-平滑肌肌動蛋白）CAFs在空間上緊密相鄰，這為上述機(jī)制提供了直觀的證據(jù)。

為了在更接近患者真實病情的模型上驗證其應(yīng)用潛力，團(tuán)隊還構(gòu)建了CROM?患者來源的類器官?。在類器官模型中，無論通過藥物抑制還是基因敲低，只要精準(zhǔn)靶向AKT3，便能成功抑制腫瘤細(xì)胞的惡性表型。研究結(jié)果闡明了一個由AKT3驅(qū)動的正反饋環(huán)路：這些AKT3+的癌細(xì)胞并非孤軍奮戰(zhàn)，它們將EMT可塑性與CAF激活相耦合，是驅(qū)動CROM的關(guān)鍵機(jī)制，并提出CROM類器官可作為開發(fā)針對這一侵襲性結(jié)直腸癌亞型的精準(zhǔn)療法的可靠平臺。

本研究清晰地描繪出一條由AKT3驅(qū)動的、串聯(lián)起癌細(xì)胞可塑性與腫瘤微環(huán)境重塑的正反饋環(huán)路，為理解CROM過程的生物學(xué)本質(zhì)提供了關(guān)鍵見解。更重要的是，該研究成功構(gòu)建了CROM-PDOs（結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移的患者來源類器官），并將其應(yīng)用于多項體外實驗，為進(jìn)一步的機(jī)制研究與藥物篩選提供了重要平臺。

摘自公眾號iNature

編輯：黨委辦公室