近日，輝瑞宣布其自主研發(fā)的高選擇性CDK4抑制劑Atirmociclib在治療經(jīng)治HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的2期臨床研究（FOURLIGHT-1）中取得積極結(jié)果。

基于該積極結(jié)果，輝瑞認(rèn)為Atirmociclib有望成為乳腺癌治療下一個(gè)“重磅炸彈”產(chǎn)品，也給其他在研CDK4抑制劑提供了信心。

01

新一代CDK抑制劑

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其中大多數(shù)屬于激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2（HER2-）亞型。

CDK4/6抑制劑的興起為該亞型乳腺癌的精準(zhǔn)治療帶來了突破性進(jìn)展，使HR+/HER2-乳腺癌患者的治療模式從單一內(nèi)分泌治療逐步向內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的模式轉(zhuǎn)變。目前，CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已成為國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦的HR+/HER2-晚期乳腺癌治療標(biāo)準(zhǔn)療法。

然而，CDK4/6抑制劑普遍存在中性粒細(xì)胞減少等劑量限制性血液學(xué)不良反應(yīng)，且隨著該類藥物的廣泛使用，耐藥性問題日益凸顯。

因此，開發(fā)新一代選擇性更高、毒性更低的CDK抑制劑具有重大臨床價(jià)值。

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)CDK4高度依賴的腫瘤（如HR+/HER2-乳腺癌、前列腺癌、尤文肉瘤等）普遍對(duì)CDK6不依賴。此外，單獨(dú)敲除CDK4并不會(huì)對(duì)人骨髓來源的細(xì)胞造成影響，而單獨(dú)敲除CDK6或同時(shí)敲除CDK4和CDK6則都會(huì)使人骨髓來源的細(xì)胞減少，說明CDK6在造血過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。因此，針對(duì)高度依賴CDK4的腫瘤類型，開發(fā)高選擇性的CDK4抑制劑可能是更好的解決方案。

輝瑞開發(fā)的Atirmociclib對(duì)CDK4的親和力更高、選擇性更強(qiáng)，與現(xiàn)有CDK4/6抑制劑palbociclib相比，它在提升對(duì)CDK4靶點(diǎn)覆蓋率和療效的同時(shí)，降低了對(duì)CDK6的抑制，減少了對(duì)中性粒細(xì)胞的影響。

此次公布的FOURLIGHT-1研究數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了上述理論假設(shè)在臨床上的可行性。

該研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心的2期臨床試驗(yàn)，共入組264名患者，評(píng)估Atirmociclib聯(lián)合氟維司群對(duì)比氟維司群或者依維莫司聯(lián)合依西美坦治療經(jīng)CDK4/6抑制劑治療后疾病進(jìn)展的HR+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者的有效性和安全性。

結(jié)果顯示，Atirmociclib聯(lián)合療法在主要終點(diǎn)PFS上表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著且臨床意義上的改善（HR=0.60，p=0.0007），優(yōu)于對(duì)照組。

在所有預(yù)設(shè)亞組中，包括體能狀態(tài)、絕經(jīng)狀態(tài)、是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、既往CDK4/6抑制劑治療時(shí)長以及既往所用CDK4/6抑制劑類型，PFS結(jié)果均保持一致。

同時(shí)，Atirmociclib安全性可控且耐受性良好，僅有6.4%的患者因治療期間不良事件（TEAE）停藥。其安全性特征與既往研究一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

雖然總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟，但在后線治療中，PFS的顯著延長已足以證明其臨床價(jià)值。這表明，即使患者已經(jīng)對(duì)第一代CDK4/6抑制劑耐藥，再次使用高選擇性的CDK4抑制劑依然有效。

除了輝瑞，百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、安銳生物、羅氏等公司也布局了CDK4抑制劑。

全球在研CDK4抑制劑

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

百濟(jì)神州計(jì)劃在今年上半年啟動(dòng)其CDK4抑制劑BGB-43395針對(duì)HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療的3期臨床，有望成為第二款進(jìn)入注冊(cè)臨床階段的同靶點(diǎn)藥物。

BGB-43395在GLP毒理研究中表現(xiàn)良好，未見顯著中性粒細(xì)胞減少或胃腸道毒性。另外，在MCF-7增殖實(shí)驗(yàn)中，BGB-43395的抑制細(xì)胞增殖效力IC??為126nM，比Atirmociclib更強(qiáng)，展現(xiàn)出卓越療效。

恒瑞醫(yī)藥的高選擇性CDK4抑制劑HRS-6209目前處于1/2期臨床試驗(yàn)階段。該藥能夠抑制CDK4/cyclinD復(fù)合物及下游信號(hào)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞阻滯在G1期，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。

安銳生物（Allorion）的CDK4抑制劑也正在開展1/2期臨床研究。

2024年，安銳生物與美國Avenzo公司達(dá)成合作協(xié)議，Avenzo獲得安銳生物CDK2選擇性抑制劑ARTS-021（AVZO-021）全球（除大中華區(qū)）開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，以及CDK4抑制劑ARTS-023（AVZO-023）的獨(dú)家選擇權(quán)。為此，安銳生物將獲得4000萬美元的首付款，高達(dá)10億美元的潛在里程碑付款，以及銷售分成。目前，AVZO-023已被Avenzo公司列入在研管線。

羅氏在2025年Q4的管線變動(dòng)中，新增了一項(xiàng)CDK4抑制劑RG6795治療HR+/HER2-乳腺癌的I期臨床試驗(yàn)。

02

輝瑞腫瘤管線的關(guān)鍵拼圖

2015年，輝瑞拿下全球首個(gè)上市的CDK4/6抑制劑Ibrance（哌柏西利）。該藥銷售額在2021年達(dá)到高峰54.37億美元。

但很快CDK4/6賽道變得擁擠，目前全球已有9款CDK4/6抑制劑以及1款CDK2/4/6抑制劑獲批上市。

2024年，禮來的Verzenios（阿貝西利）銷售額超過Ibrance，成為CDK4/6抑制劑賽道新的領(lǐng)軍者。且Ibrance美國專利將于2027年到期。

2015-2024年Ibrance銷售額

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球暢銷藥品銷售數(shù)據(jù)

因此，新一代CDK4抑制劑Atirmociclib成為輝瑞守住乳腺癌陣地的關(guān)鍵拼圖。

目前，F(xiàn)ourlight-1研究已達(dá)到主要終點(diǎn)，證實(shí)了Atirmociclib在HR陽性乳腺癌治療中具有超越現(xiàn)有CDK4/6抑制劑的潛力。

值得注意的是，輝瑞并不滿足于二線治療，已將目光投向更早期的治療方案。

輝瑞最初將Fourlight-1研究設(shè)計(jì)為3期臨床試驗(yàn)。然而，去年輝瑞重新調(diào)整了其戰(zhàn)略，將該研究變更為2期試驗(yàn)，入組目標(biāo)從500人削減至333人，最終入組264人。

輝瑞做出這一調(diào)整的時(shí)間點(diǎn)，恰逢其啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)一線晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者、入組人數(shù)超過1000人的3期臨床試驗(yàn)（FOURLIGHT-3）。這將是Atirmociclib與已獲批CDK4/6抑制劑正面交鋒的關(guān)鍵戰(zhàn)場(chǎng)。

FOURLIGHT-3是一項(xiàng)干預(yù)性、開放標(biāo)簽、隨機(jī)化、多中心的3期臨床試驗(yàn)，旨在比較Atirmociclib與來曲唑的聯(lián)合療法與CDK4/6抑制劑與來曲唑的聯(lián)合療法的療效。對(duì)照組的CDK4/6抑制劑包括禮來的Verzenio、諾華的Kisqali、輝瑞自家的Ibrance。

另外，一項(xiàng)Atirmociclib用于早期乳腺癌新輔助治療的2期研究結(jié)果也即將公布。

腫瘤學(xué)是輝瑞組織重構(gòu)、戰(zhàn)略聚焦后的四大核心治療領(lǐng)域之一，也是輝瑞研發(fā)的重中之重。

在該領(lǐng)域，輝瑞重點(diǎn)布局小分子藥物、ADC、雙特異性抗體和其他免疫療法。公司曾斥資430億美元并購Seagen，在ADC賽道中占得先機(jī)；同時(shí)大舉引入外部管線，補(bǔ)強(qiáng)產(chǎn)品矩陣，涵蓋雙抗、ADC、小分子及AI等多種技術(shù)類型。

其他潛力管線包括從三生制藥引進(jìn)的PD-1/VEGF雙抗藥物SSGJ-707，靶向整合素β6（IB6）的ADC藥物Sigvotatug vedotin，靶向PD-L1的ADC藥物SGN-PDL1V等。公司預(yù)計(jì)到2030年，將推出8款以上潛在的重磅創(chuàng)新腫瘤藥物。

03

結(jié) 語

CDK4/6抑制劑的問世，引領(lǐng)HR+/HER2-乳腺癌治療邁入靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療的新時(shí)代。而今，新一代高選擇性CDK4抑制劑憑借高效與低毒的雙重優(yōu)勢(shì)，有望再次重塑乳腺癌治療格局。

目前，輝瑞已率先啟動(dòng)Atirmociclib一線治療HR+/HER2-乳腺癌的注冊(cè)臨床，有望復(fù)制哌柏西利的輝煌，打造下一款乳腺癌領(lǐng)域的重磅炸彈藥物。

參考來源：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/5swL6R2qkKJH1vXlEgklRA
2.https://mp.weixin.qq.com/s/33uFN4rRlHkCY5ASw2vnpw
3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizers-hotly-tipped-breast-cancer-prospect-delivers-phase-2-win
4.藥智數(shù)據(jù)

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