前言

通過對不需要的哌嗪立體異構(gòu)體進行二聚化和再循環(huán)，可以更持久、簡潔和高產(chǎn)地合成手性Adagrasib的結(jié)構(gòu)單元。因此，非選擇性鍵的形成類似于正式的對映選擇性氮雜Michael反應。這一策略縮短了研發(fā)時間，省去了氰化鈉的處理，取消了兩個化學鍵形成操作，并將工藝質(zhì)量強度降低了近 3 倍?？偖a(chǎn)率從 34% 提高到 74%。

哌嗪立體異構(gòu)體的工藝合成

Adagrasib 是美國食品及藥物管理局批準的 KRASG12C 抑制劑。最近披露了其商業(yè)化（1）和第二代（10）生產(chǎn)路線。哌嗪結(jié)構(gòu)單元的需求量達到了公噸級別，而在這兩種情況下，獲得該片段都具有一定的難度。

• 第一代路線需要六個合成步驟才能得到羧基芐基（Cbz）保護的哌嗪，總產(chǎn)率為 20%。

• 第二代阿達格拉西卜路線需要游離二胺（(S)-2-哌嗪乙腈二鹽酸鹽，通過四個成鍵過程以較短的順序制得，總收率為 34%。

• 基于氰化鈉的危險性、高廢物產(chǎn)生量和低產(chǎn)量等限制，本文介紹一條不需要氰化物的新路線。

在第一代合成過程中，阿達格拉西卜中間體的二聚體化為改進哌嗪合成提供可能。

• 通過Michael加成法構(gòu)建哌嗪核心，設計出一條無需氰化鈉處理的哌嗪合成路線。

• 首先，羥基丁腈與甲磺酰氯在 5 體積的二氯甲烷中反應，以活化醇。

• 由于間甲基化的底物在胺堿存在下容易快速消除，從而形成 E/Z 異構(gòu)體混合物的丙烯腈，因此會刪除構(gòu)型不正確的立體中心。

• Michael受體是形成哌嗪的活性物質(zhì)，因此得到的哌嗪是外消旋混合物。胺的親核攻擊首先發(fā)生在烯烴親電體上，隨后氯發(fā)生位移以關(guān)閉環(huán)。

• 該反應的測定產(chǎn)率（AY）和相應的分離產(chǎn)率（IY）都非常高。純度極高。

• 根據(jù)與相關(guān)分子的結(jié)構(gòu)相似性，(S)-Mandelic acid被確定為光學分辨的候選分子，且應用成功。

• 哌嗪的對映體純度和回收率都很高，但該工藝仍存在不足之處。由于鍵的形成缺乏立體選擇性，母液中損失了 50% 的 (R) 異構(gòu)體。

• 為了將(R)-異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為(S)-異構(gòu)體并實現(xiàn)理想的高產(chǎn)生產(chǎn)工藝，研究者對立體化學進行探索，離去基團是一個二烷基胺，因此可以預期在更苛刻的條件下會發(fā)生縮合反應。

• 濃縮富含 (R) - 異構(gòu)體的母液，通過觀察(R)-異構(gòu)體在不同溶劑中的微波外延。選擇既能加快表聚速率，又能擴大溫度和壓力操作范圍乙二醇作溶劑。
  

• 通過連續(xù)哌嗪合成、光學解析和母液外延反應生產(chǎn)光學純哌嗪的生產(chǎn)流程圖。

• 在生產(chǎn)過程中循環(huán)使用不同批次的材料，創(chuàng)造出一種類似于 "宏"-CIDT 的方案更有吸引力。

• 從表聚反應中分離出的游離堿可以簡單地添加到隨后的扁桃酸光學分辨批次中。

• 在 75 克的規(guī)模上進行了幾次光學解析、母液表聚和游離基回收循環(huán)，以模擬大規(guī)模生產(chǎn)活動。

• 生產(chǎn)出了扁桃酸鹽（～500 克），結(jié)果與預期基本吻合，在游離基回收率為 95% 時達到了預測產(chǎn)量。

• 第四次運行后，產(chǎn)率達到穩(wěn)定狀態(tài)并超過 90%。該材料的光學純度超過了 (S) 異構(gòu)體的 99%。

• 這比典型的光學分辨率有了顯著提高，并消除了與處置不正確的立體異構(gòu)體有關(guān)的主要缺點。

與對映體不純的起始原料（(S)-環(huán)氧氯丙烷）相比，將這一改進與哌嗪合成的改進結(jié)合起來，就能得到更高效的 2?？偖a(chǎn)率提高了一倍多，達到 74%，PMI 從 276 降至 105。

參考文獻：

David R. Snead. et al. Stereochemical Editing via Coupled Epimerization and Optical Resolution to Sustainably Manufacture a Key Adagrasib Building Block. rg. Process Res. Dev. 2023, XXXX, XXX, XXX-XXX.

該公眾號致力于合成研發(fā)中分子砌塊，功能性試劑的研發(fā)與探討，介紹新型試劑，新反應，新分子砌塊的合成方法與供求信息。歡迎大家提出需求與留言探討。