近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting the PGRN-BMP Lysosomal Axis With NPs@PGRN Reverses Immunometabolic Dysfunction in Chronic Septic Arthritis”，本研究中，研究人員開發(fā)了一種靶向“PGRN-BMP-溶酶體”軸的雙靶向納米顆粒系統(tǒng)（NPs@PGRN）。NPs@PGRN 通過補(bǔ)充 PGRN 恢復(fù)溶酶體殺菌能力，顯著降低細(xì)菌負(fù)荷，并將巨噬細(xì)胞免疫表型重新編程為抗菌能力。本研究闡明了脂質(zhì) - 免疫相互作用在慢性關(guān)節(jié)感染發(fā)病機(jī)制中的核心作用，并為此提供了新的治療策略。

骨與關(guān)節(jié)組織細(xì)菌感染：血供限制與細(xì)胞內(nèi)病原體導(dǎo)致的臨床挑戰(zhàn)

01

骨與關(guān)節(jié)組織的細(xì)菌感染在骨科臨床實(shí)踐中仍是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。骨組織的血供有限，這阻礙了抗生素和效應(yīng)免疫細(xì)胞向感染部位的充分輸送。此外，諸如金黃色葡萄球菌（S. aureus）和某些革蘭氏陰性（G?）細(xì)菌等病原體利用內(nèi)吞機(jī)制侵入宿主細(xì)胞，從而躲避免疫監(jiān)視和抗菌活性。這些細(xì)胞內(nèi)病原體在宿主細(xì)胞內(nèi)表現(xiàn)出極強(qiáng)的長(zhǎng)期存活能力，最終導(dǎo)致難治性慢性化膿性關(guān)節(jié)炎。

NPs@PGRN 調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫環(huán)境并降低細(xì)菌負(fù)荷

02

為了評(píng)估 NPs@PGRN 在體內(nèi)的治療效果，研究人員將納米顆粒應(yīng)用于慢性膝關(guān)節(jié)感染的小鼠模型。小鼠在第 0 天接受關(guān)節(jié)內(nèi)低劑量細(xì)菌接種，從第 14 天開始接受 NPs@PGRN 治療。治療 2 周后，小鼠被安樂死以進(jìn)行終點(diǎn)分析。

組織病理學(xué)分析（H&E 染色）顯示兩組均有明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和肉芽腫形成。然而，與 PBS 對(duì)照組相比，NPs@PGRN 治療的小鼠在關(guān)節(jié)周圍組織中表現(xiàn)出顯著更多的中性粒細(xì)胞募集，這與血液中升高的外周中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相一致——這是急性感染消退的臨床標(biāo)志?？偟膩碚f，NPs@PGRN 治療顯著減輕了感染的嚴(yán)重程度，表現(xiàn)為細(xì)菌負(fù)荷減少、體重恢復(fù)、關(guān)節(jié)腫脹減輕以及貧血參數(shù)改善。對(duì)關(guān)節(jié)周圍軟組織進(jìn)行的 CFU 檢測(cè)證實(shí)，治療組小鼠細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的持續(xù)存在得到了有效控制。

慢性感染中的免疫抑制微環(huán)境有利于細(xì)菌存活。NPs@PGRN 通過恢復(fù)巨噬細(xì)胞的免疫能力破壞了這種致病性微環(huán)境。體內(nèi)流式細(xì)胞術(shù)顯示，組織駐留巨噬細(xì)胞的 MHC-II 表達(dá)增強(qiáng)，PD-L1 表達(dá)受到抑制，表明從 M2 型向 M1 型極化轉(zhuǎn)變。這些結(jié)果凸顯了 NPs@PGRN 既能恢復(fù)巨噬細(xì)胞效應(yīng)功能，又能重新編程全身免疫抑制環(huán)境的雙重能力。

NPs@PGRN 在體內(nèi)的治療效果

結(jié)論

03

總之，盡管初步結(jié)果表明，靶向 PGRN-BMP-溶酶體軸來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞免疫功能的策略是有效的，但仍需進(jìn)一步探索長(zhǎng)期細(xì)菌感染如何改變 BMP 水平，并更好地理解該納米系統(tǒng)的機(jī)制作用。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512133

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