近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領(lǐng)域迎來系列進(jìn)展。諾和諾德（Novo Nordisk）基礎(chǔ)胰島素/胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）周制劑依柯胰島素司美格魯肽注射液、先為達(dá)生物cAMP偏向型GLP-1RA埃諾格魯肽注射液在中國獲批上市。再生元（Regeneron Pharmaceuticals）公布了其與翰森制藥合作開發(fā)的GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）雙受體激動劑奧洛替肽（olatorepatide）的3期臨床試驗的積極頂線數(shù)據(jù)。本文將節(jié)選其中部分重要進(jìn)展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

依柯胰島素司美格魯肽注射液：在中國獲批上市

近日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)了依柯胰島素司美格魯肽注射液（商品名：諾和杰）在中國的上市申請。新聞稿指出，諾和杰是全球首個獲批的基礎(chǔ)胰島素/GLP-1RA周制劑，由胰島素周制劑依柯胰島素和GLP-1RA周制劑司美格魯肽組成，適用于接受基礎(chǔ)胰島素或GLP-1RA治療后血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在飲食和運動基礎(chǔ)上聯(lián)合口服降糖藥物進(jìn)行治療。

諾和杰的兩個組分，基礎(chǔ)胰島素和GLP-1RA聯(lián)合治療能夠發(fā)揮協(xié)同互補(bǔ)優(yōu)勢，實現(xiàn)在增強(qiáng)療效的同時減少胰島素治療帶來的體重增加和低血糖風(fēng)險。研究結(jié)果顯示，在已使用基礎(chǔ)胰島素治療的成人2型糖尿病患者中，諾和杰組糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%的達(dá)標(biāo)率是基礎(chǔ)胰島素組的2倍（72% vs 36%）；低血糖發(fā)生率相比基礎(chǔ)胰島素組降低78%，體重獲益明確。此外，諾和杰的司美格魯肽組分具有多效性作用，在血糖控制之外，可能協(xié)助改善成人2型糖尿病患者的其他代謝危險因素。COMBINE 1和COMBINE 3研究的附加分析顯示，接受諾和杰治療的患者在腰圍、血壓和血脂譜方面均觀察到較基線改善，且相較于胰島素治療，其改善的幅度更大。

埃諾格魯肽注射液：在中國獲批上市

先為達(dá)生物宣布，cAMP偏向型GLP-1受體激動劑埃諾格魯肽注射液獲得NMPA，適用于在控制飲食和增加體力活動基礎(chǔ)上對成人超重/肥胖患者的長期體重管理。基于cAMP偏向型GLP-1受體激動機(jī)制，埃諾格魯肽注射液可高選擇性激活cAMP信號通路、最大程度減少β-arrestin募集，與傳統(tǒng)非偏向型GLP-1RA形成明顯差異。這一機(jī)制直接帶來兩大核心優(yōu)勢：一是減重效果強(qiáng)效持久，全程無明顯平臺期；二是在降低體重的同時，同步改善代謝、減少慢病風(fēng)險。

埃諾格魯肽注射液減重適應(yīng)癥的獲批主要基于其在中國超重或肥胖成人中開展的一項3期臨床試驗SLIMMER。基于療法策略，第40周時，埃諾格魯肽呈現(xiàn)出劑量依賴性體重降低，最高劑量（2.4 mg）至第48周時，體重降幅提升至15.4%（安慰劑校正后為15.1%），92.8%的受試者實現(xiàn)≥5%的臨床意義體重下降。79.6%和63.5%的受試者分別達(dá)到了≥10%和≥15%的體重下降。接受埃諾格魯肽治療的患者在48周治療結(jié)束時，體重仍在持續(xù)下降，未達(dá)到平臺期，這表明延長埃諾格魯肽治療時間可能實現(xiàn)更大的體重降幅。除顯著體重降低外，埃諾格魯肽組可顯著改善其他關(guān)鍵的心血管代謝風(fēng)險指標(biāo)，包括腰圍、血壓、血脂、HbA1c、空腹血糖、胰島素水平和胰島素敏感性標(biāo)志物HOMA-IR。平均尿酸水平降幅高達(dá)54.3 μmol/L，高尿酸血癥發(fā)生率較安慰劑組更低。此外，埃諾格魯肽可顯著降低肝臟脂肪含量，在基線肝臟脂肪含量≥8%的受試者中，埃諾格魯肽2.4 mg組第40周時肝臟脂肪含量較基線的平均百分比變化達(dá)到-53.1%。所有劑量治療組的肝酶水平均較安慰劑組顯著降低。

奧洛替肽：公布3期臨床試驗數(shù)據(jù)

再生元宣布，其合作伙伴翰森制藥公布了奧洛替肽在中國開展的3期臨床試驗的積極頂線數(shù)據(jù)。該研究評估了奧洛替肽用于治療成人肥胖或超重患者的療效與安全性。奧洛替肽是一種新型GLP-1/GIP雙受體激動劑。根據(jù)雙方的戰(zhàn)略授權(quán)協(xié)議，再生元擁有在中國大陸、香港和澳門以外地區(qū)的獨家臨床開發(fā)和商業(yè)權(quán)益，并計劃于2026年晚些時候啟動全球3期注冊性臨床項目。

這項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照3期試驗共納入604名成人患者，評估了每周一次皮下注射5 mg、10 mg或15 mg奧洛替肽與安慰劑在48周內(nèi)的效果。研究達(dá)到共同主要終點：與安慰劑相比，奧洛替肽顯著降低體重，并使更高比例的患者實現(xiàn)至少5%的體重減輕。數(shù)據(jù)顯示，接受奧洛替肽治療的患者在第48周平均體重減輕達(dá)19%，97%的患者體重下降≥5%。此外，奧洛替肽展現(xiàn)出良好的胃腸道耐受性，惡心和嘔吐的平均發(fā)生率分別低于10%和5%。

一體化平臺助力多肽藥物開發(fā)

多肽藥物已經(jīng)成為重要創(chuàng)新藥物模式，優(yōu)化其藥物代謝與藥代動力學(xué)（DMPK）特征，已成為推動候選分子成功進(jìn)入臨床階段的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。與傳統(tǒng)小分子相比，多肽往往面臨酶降解快、體內(nèi)暴露不足、清除率高及跨膜轉(zhuǎn)運受限等挑戰(zhàn)，因此需要以機(jī)制為導(dǎo)向的系統(tǒng)化DMPK策略。圍繞這些特點，藥明康德DMPK團(tuán)隊構(gòu)建了面向多肽分子的綜合優(yōu)化體系，通過整合體外穩(wěn)定性研究、體內(nèi)藥代評價與生物分析技術(shù)，支持研發(fā)團(tuán)隊在早期階段即識別影響藥代行為的關(guān)鍵因素，并實現(xiàn)數(shù)據(jù)驅(qū)動的分子優(yōu)化決策。

基于多肽DMPK策略專題研究與實踐經(jīng)驗，團(tuán)隊通過選擇與生理環(huán)境高度相關(guān)的研究體系，對多肽在全血、血漿、溶酶體及肝腎S9等多種生物基質(zhì)中的穩(wěn)定性與代謝路徑進(jìn)行系統(tǒng)評估，從機(jī)制層面解析降解模式與清除機(jī)制，為序列修飾與遞送策略優(yōu)化提供依據(jù)。同時，結(jié)合跨物種體內(nèi)PK研究與組織分布分析，可進(jìn)一步建立體外與體內(nèi)結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，提升藥代預(yù)測的可靠性，并支持劑量設(shè)計與臨床轉(zhuǎn)化評估。

在實驗實施層面，藥明康德通過優(yōu)化樣品處理流程與分析方法，解決多肽易吸附、穩(wěn)定性不足及低暴露檢測難度高等常見技術(shù)挑戰(zhàn)，從而確保關(guān)鍵數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與可重復(fù)性。依托標(biāo)準(zhǔn)化研究流程與跨學(xué)科協(xié)作模式，該體系能夠在發(fā)現(xiàn)、候選確定及IND前研究階段持續(xù)提供決策支持，幫助研發(fā)團(tuán)隊在分子設(shè)計、制劑策略與給藥方案之間實現(xiàn)協(xié)同優(yōu)化。通過將機(jī)制理解與系統(tǒng)化實驗平臺相結(jié)合，藥明康德DMPK團(tuán)隊有效提升多肽藥物DMPK特征的可預(yù)測性與可開發(fā)性，為下一代多肽創(chuàng)新療法的高效推進(jìn)奠定堅實基礎(chǔ)。

參考資料（可上下滑動查看）

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