作者：seacat

在肺癌精準(zhǔn)治療時代，很多患者都知道一個重要指標(biāo)——EGFR突變。

只要檢測到EGFR突變，很多患者就可以使用EGFR靶向藥物（EGFR-TKI），往往能獲得比傳統(tǒng)化療更好的療效。

但在臨床上醫(yī)生也發(fā)現(xiàn)：

同樣是EGFR突變患者，治療效果卻差別很大。

有的人靶向治療幾年都控制得很好，而有的人卻進(jìn)展較快。

為什么會出現(xiàn)這種差異？

廣東省人民醫(yī)院廣東省肺癌研究所的一項大型回顧性研究給出了新的解釋：

部分患者除了EGFR突變，還同時存在EGFR擴(kuò)增，這可能影響生存和治療效果。

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EGFR突變和EGFR擴(kuò)增有什么區(qū)別？

很多患者聽說過EGFR突變，但很少聽說EGFR擴(kuò)增。

其實這是兩種完全不同的基因變化。

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EGFR突變：基因結(jié)構(gòu)改變

EGFR突變是指基因序列發(fā)生變化。

最常見的兩種突變是：

• 19外顯子缺失（19del）
• 21外顯子L858R突變

這兩種突變占85%–90%的EGFR突變。

突變會讓癌細(xì)胞持續(xù)接收到“生長信號”，導(dǎo)致腫瘤快速生長。

而EGFR-TKI靶向藥物正是通過阻斷這個信號通路發(fā)揮作用。

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EGFR擴(kuò)增：基因數(shù)量增加

EGFR擴(kuò)增則是另一種情況。

簡單理解就是：

EGFR基因在細(xì)胞里復(fù)制了很多份。

基因數(shù)量變多

• EGFR蛋白表達(dá)增加
  
• 生長信號被放大

研究顯示：

EGFR擴(kuò)增在5.4%–44%的非小細(xì)胞肺癌中可以出現(xiàn)，而且在EGFR突變患者中更常見。

這意味著有些患者會同時存在：

EGFR突變 + EGFR擴(kuò)增

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廣東省人民醫(yī)院研究：納入781例患者

這項研究回顧分析了781例EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中162例合并EGFR擴(kuò)增。

所有患者：

• 均為局部晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌
• 一線接受EGFR-TKI單藥治療

研究重點分析：

EGFR擴(kuò)增是否會影響患者的生存和療效。

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總體趨勢：EGFR擴(kuò)增患者生存更短

研究首先比較了：

EGFR突變 + EGFR擴(kuò)增單純EGFR突變兩組患者的生存情況。

結(jié)果兩組患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）沒有明顯差異（擴(kuò)增15.3個月vs 無擴(kuò)增16.8個月），但中位總生存期（OS）有一定差異：

• 無EGFR擴(kuò)增患者中位OS：37.3個月
• EGFR擴(kuò)增患者中位OS：32.7個月

也就是說：

EGFR擴(kuò)增患者總體生存期更短。

雖然統(tǒng)計學(xué)差異沒有達(dá)到顯著，但已經(jīng)提示：

EGFR擴(kuò)增可能代表一種更“兇險”的腫瘤類型。那么具體哪些患者合并EGFR擴(kuò)增預(yù)后較差呢？

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關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：L858R突變合并EGFR擴(kuò)增預(yù)后明顯更差

當(dāng)研究進(jìn)一步細(xì)分到不同突變類型時，一個非常重要的結(jié)果出現(xiàn)了。

在EGFR 19del突變患者中不論是否合并EGFR擴(kuò)增，患者的中位PFS和OS均無顯著差異。

然而在EGFR L858R突變患者中：

如果同時存在EGFR擴(kuò)增，患者的生存明顯更差。

研究數(shù)據(jù)顯示：

無EGFR擴(kuò)增

中位PFS為12.4個月，中位OS為31.2個月

合并EGFR擴(kuò)增

中位PFS為8.9個月，中位OS為21.5個月

也就是說EGFR L858R突變合并EGFR擴(kuò)增的患者：

• 疾病進(jìn)展時間縮短約3.5個月
• 總生存期縮短接近10個月

這說明：

L858R + EGFR擴(kuò)增

是一種預(yù)后較差的分子亞型。

圖一EGFR 19del和L858R突變（mu）,是否合并擴(kuò)增（amp）的無進(jìn)展生存期和總生存期曲線

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L858R+EGFR擴(kuò)增治療差異：二代TKI療效優(yōu)于三代TKI

研究還有一個非常值得關(guān)注的發(fā)現(xiàn)。

在19del突變+EGFR擴(kuò)增患者中，二代和三代EGFR-TKI的中位 PFS 和 OS 無顯著差異。

然而在L858R突變 + EGFR擴(kuò)增患者中，研究者發(fā)現(xiàn)二代TKI療效比三代TKI明顯更好：

中位無進(jìn)展生存期（PFS）：

二代TKI--11.1個月

三代TKI--7.0個月

中位總生存期（OS）：

二代TKI--32.4個月

三代TKI--15.4個月

換句話說：

使用二代TKI的患者生存期幾乎延長了一倍。

這一發(fā)現(xiàn)非常具有臨床意義。

注：本研究中，33例EGFR突變 + EGFR擴(kuò)增患者接受了第二代EGFR-TKI治療，其中24例出現(xiàn)疾病進(jìn)展。在這24例進(jìn)展患者中，13例接受了第三代EGFR-TKI作為二線治療，1例接受了第三代EGFR-TKI聯(lián)合MET-TKI治療。這提示EGFR突變+EGFR擴(kuò)增接受二代TKI治療耐藥后出現(xiàn)T790M的比例可能與單純EGFR突變差異不大，約一半的耐藥患者依然可以序貫三代TKI治療。

圖二 EGFR擴(kuò)增患者中，19del和L858R患者接受二代和三代TKI治療的無進(jìn)展生存期和總生存期曲線

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為什么第二代靶向藥在L858R+EGFR擴(kuò)增患者中可能更有效？

可以用一個簡單的比喻來理解。

癌細(xì)胞的生長，就像是被一條一直打開的水龍頭不斷供水。這個“水龍頭”，就是EGFR信號通路。

而EGFR靶向藥的作用，就是把這個水龍頭關(guān)掉。

但不同類型的藥物，“關(guān)水龍頭”的方式不一樣。

第一代靶向藥更像是
在水龍頭上輕輕擰一下(可逆抑制)，暫時把水流變小，但有時水還會慢慢流出來。

第二代靶向藥（阿法替尼和達(dá)可替尼）則更像是
把水龍頭直接鎖住（不可逆抑制），讓它很難再被打開，因此能夠更持久地阻斷癌細(xì)胞的生長信號。

對于L858R突變這種對EGFR信號依賴較強(qiáng)的腫瘤來說，這種更強(qiáng)、更持久的抑制作用可能比第一代TKI帶來更好的療效。

而當(dāng)出現(xiàn)EGFR擴(kuò)增時，情況就更復(fù)雜了。

EGFR擴(kuò)增可以理解為：
原來只有一個水龍頭，現(xiàn)在突然變成了很多個水龍頭同時在放水。

如果藥物的作用不夠強(qiáng)，就可能出現(xiàn)：

有的水龍頭被關(guān)住了，但還有其他水龍頭在繼續(xù)流水。

第二代EGFR-TKI的特點是：

不僅能更牢固地“鎖住”EGFR這個水龍頭，
還可以同時關(guān)掉幾個相關(guān)的水龍頭（HER家族受體）。

因此在EGFR擴(kuò)增這種“水龍頭很多”的情況下，第二代TKI可能更容易把這些生長信號一起壓制住，從而取得更好的治療效果。而第三代TKI的特點是更精準(zhǔn)地關(guān)掉EGFR這一個水龍頭，因此在L858R+EGFR擴(kuò)增患者中反而不及第二代TKI有效。

此外，一些L858R+EGFR擴(kuò)增 患者在使用第二代TKI耐藥后，仍然可以繼續(xù)使用第三代TKI進(jìn)行后續(xù)治療。

這種“二代→三代”的治療順序，在真實世界研究中也被證明可能幫助患者獲得更長的總生存期。

圖片來源：包圖網(wǎng)

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這項研究對患者意味著什么？

這項研究為肺癌精準(zhǔn)治療提供了新的思路。

1

EGFR突變患者并不完全一樣

過去很多人認(rèn)為：

只要是EGFR突變，治療方案差不多。

但實際上：

不同分子特征
可能需要不同治療策略。

2

L858R患者可能需要更多分子信息

對于：

EGFR L858R突變患者

未來可能需要更加關(guān)注：

是否存在EGFR擴(kuò)增。

3

靶向治療將越來越精準(zhǔn)

隨著基因檢測技術(shù)發(fā)展，未來醫(yī)生在選擇藥物時可能不僅看：

• 突變類型
• 還會參考基因擴(kuò)增等信息

從而實現(xiàn)更精準(zhǔn)的個體化治療。

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廣東省人民醫(yī)院這項研究提示：

EGFR L858R突變 + EGFR擴(kuò)增
可能是一種預(yù)后較差的肺癌亞型。

同時研究發(fā)現(xiàn)：

在這類患者中
第二代EGFR-TKI可能帶來更好的生存獲益。

這也提醒我們：

隨著研究不斷深入，肺癌的精準(zhǔn)治療正在越來越細(xì)化。

圖片來源：包圖網(wǎng)

未來更多基因信息將幫助醫(yī)生為每一位患者選擇更合適的治療方案。

參考文獻(xiàn)

Yin, Lin-Xi et al. Prognostic impact and treatment options for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with concurrent EGFR amplification.

Lung Cancer, Volume 214, 109339

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