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本文重點摘要

3 月 18 日是全國愛肝日，今年的主題聚焦在“遏制肝硬化，遠離肝癌”。這個主題直指肝病發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)——阻斷“肝炎-肝硬化-肝癌”的進程，是護肝的重中之重。

在全國愛肝日這個特別的日子里，我們和大家聊聊護肝前沿方向——間充質(zhì)干細胞：

文獻表明，間充質(zhì)干細胞可以抑制肝臟炎癥反應(yīng)，減少肝細胞凋亡，增加肝細胞再生，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，增強肝功能。

借全國愛肝日之機，希望通過這篇科普，讓更多人認識到細胞級護肝的價值與前景，用更科學(xué)、更前沿的方式，守護肝臟健康，遠離肝硬化與肝癌風(fēng)險。

一期一會，別走散了

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細胞科技領(lǐng)域科普，我們一直在用心做。

本期撰文：福建醫(yī)科大學(xué) YANG

本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授

肝臟是人體的“排毒工廠”，也是代謝的核心，夜以繼日承擔(dān)著人體代謝和排毒的工作?？梢哉f肝臟是保護人體的重要重臣。養(yǎng)肝護肝是對人體健康有著非常重要的意義。

近年來，隨著人民生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變，我國肝臟病譜已經(jīng)發(fā)生了明顯的變化，但是“肝臟大國”的帽子仍然沒有摘掉，乙肝在我國高度流行，無數(shù)乙肝患者籠罩在乙肝-肝硬化-肝癌三部曲的恐怖陰影之中。

此外，酒精，藥物和其他肝炎病毒也會引起慢性肝臟損害，進而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的肝硬化、肝衰竭。肝病的防治以及肝臟的養(yǎng)護仍然任重而道遠。

有著“人體修理箱”之稱的干細胞，近年來被廣泛應(yīng)用到肝臟疾病的防治以及肝臟的養(yǎng)護當(dāng)中，成為了健康養(yǎng)生的新議題。

發(fā)表于國際期刊《Cell Biology International》的綜述[1]論證了間充質(zhì)干細胞（MSCs）對于多種肝臟疾病的潛在治療價值，該文章認為MSCs可以抑制肝臟炎癥反應(yīng)，減少肝細胞凋亡，增加肝細胞再生，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，增強肝功能。

間充質(zhì)干細胞護肝的三大機制

近年來，間充質(zhì)干細胞（MSCs）被認為具有分化為肝細胞的潛力，此外還具有免疫調(diào)節(jié)特性和分泌生長因子，細胞因子等多種營養(yǎng)因子的功能。

目前，對于MSCs修復(fù)肝臟損傷以及治療肝臟疾病的機制仍不完全清楚，但越來越多的證據(jù)表明，它們的免疫調(diào)節(jié)、分化和抗纖維化能力在肝臟修復(fù)中發(fā)揮著核心作用。

圖片來自文獻[1]

01. MSCs的直接分化潛能

MSCs是一類具有多向分化潛能的細胞，研究表明，MSCs可在體外誘導(dǎo)分化為肝細胞樣細胞，并能表達肝細胞特異性標志物。通過將誘導(dǎo)分化的細胞移植到體內(nèi)，達到肝臟修復(fù)的目的。

此外，間充質(zhì)干細胞具有歸巢的特性，即它們可以遷移到某些特定區(qū)域，特別是組織損傷區(qū)域。許多研究人員利用這一特性，將MSCs直接移植到肝損傷的微環(huán)境中，使間充質(zhì)干細胞直接分化為肝細胞，修復(fù)受損的肝臟。

然而，當(dāng)通過靜脈直接將MSCs輸注到體內(nèi)時，只有少量細胞到達肝臟并發(fā)生分化，因此，未來仍需要就MSCs向肝細胞分化過程進行探討以及挖掘其他可能機制[1-2]。

02. MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性：

肝臟是人體非常重要的免疫器官，含有大量的免疫細胞。因此免疫反應(yīng)的發(fā)生與肝臟疾病的發(fā)展密切相關(guān)。

研究表明[3]，MSCs可以通過分泌與構(gòu)成先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的免疫細胞相互作用的可溶性因子來維持體內(nèi)免疫系統(tǒng)平衡，從而能夠參與多種肝臟疾病的治療，而不受免疫排斥的影響。

圖片來自文獻[1]

03. MSCs的抗纖維化作用

肝纖維化是肝臟中結(jié)締組織的異常增殖，被認為是肝臟疾病進展中的重要環(huán)節(jié)。其病理機制是肝星狀細胞(HSC)的活化和增殖以及α-平滑肌肌動蛋白 (α-SMA)的產(chǎn)生。

研究證實[1]，MSCs可定向作用于肝臟受損區(qū)域，分泌可溶性因子，減少肝細胞凋亡，抑制HSCs的活化和增殖，抑制其轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞，從而使得IV型膠原蛋白表達減少，進而起到抗纖維化的作用。

圖片來自文獻[1]

間充質(zhì)干細胞修護肝臟的臨床結(jié)果盤點

截至目前，在美國國立衛(wèi)生研究院的臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療肝臟疾病的臨床研究有近100項，疾病范圍涉及肝硬化，肝衰竭等，評價指標包括肝功能的改善，臨床癥狀的緩解以及生存期的延長等。

01. MSCs能顯著改善肝功能

一項研究利用臍帶間充質(zhì)干細胞治療（一共三次，每次間隔4周）對24 名乙型肝炎病毒感染相關(guān)的慢加急性肝衰竭患者進行治療，另外19 名患者接受了生理鹽水作為對照組。

結(jié)果表明，輸注MSCs可降低患者總膽紅素和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，改善了肝功能，如改善血清白蛋白和凝血酶原活性等[4]。

圖片來自文獻[4]

02. MSCs能顯著緩解肝病臨床癥狀

一項meta分析研究[5]從1800余篇有關(guān)干細胞移植治療肝硬化的研究中篩選出了8篇高質(zhì)量文獻，共涉及467名肝硬化患者。

經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)治療組相比，經(jīng)自體干細胞移植治療的肝硬化患者的水腫、乏力、厭食、腹脹等臨床癥狀得到明顯緩解。

圖片來自文獻[5]

03. MSCs能切實延長生存期

國內(nèi)院士團隊的一項研究[6]共有219例肝硬化患者納入研究，其中108名患者接受干細胞治療，111名患者作為對照組，并進行了長達75個月的隨訪。

結(jié)果顯示，臍帶間充質(zhì)干細胞治療組的總生存率在 13 至 75 個月的隨訪期間顯著高于對照組。（HR?=?3.68, 95% CI 1.38–9.85, p?=?0.005）

圖片來自文獻[6]

小結(jié)

近年來，越來越多的學(xué)者將間充質(zhì)干細胞用于肝臟養(yǎng)護以及肝病的防治當(dāng)中，并在體內(nèi)和體外研究中證實了間充質(zhì)干細胞的巨大潛力。臨床前數(shù)據(jù)或臨床試驗表明，間充質(zhì)干細胞可以減少肝纖維化并刺激肝臟再生，改善肝臟的合成功能，從而從根本上改善肝硬化，預(yù)防肝癌、肝衰竭等不良后果的發(fā)生。

目前，為了最大限度地發(fā)揮間充質(zhì)干細胞的療效，許多學(xué)者還將重點放在間充質(zhì)干細胞與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用上。間充質(zhì)干細胞與其他治療方法聯(lián)合可能會產(chǎn)生更好的治療效果，這是未來間充質(zhì)干細胞治療肝臟疾病的發(fā)展方向。然而，間充質(zhì)干細胞治療肝臟疾病的潛在調(diào)控機制和分子靶點仍需開展更多的研究探索，從而推動臨床轉(zhuǎn)化，造福更多患者。

參考文獻：

[1] Sun H, Shi C, Ye Z, Yao B, Li C, Wang X, Qian Q. The role of mesenchymal stem cells in liver injury. Cell Biol Int. 2022 Apr;46(4):501-511. doi: 10.1002/cbin.11725. Epub 2022 Feb 17. PMID: 34882906; PMCID: PMC9303694.

[2] Shokravi S, Borisov V, Zaman BA, et al. Mesenchymal stromal cells (MSCs) and their exosome in acute liver failure (ALF): a comprehensive review. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):192. Published 2022 May 8.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35527304/

[3] Duffy MM, Ritter T, Ceredig R, Griffin MD. Mesenchymal stem cell effects on T-cell effector pathways. Stem Cell Res Ther. 2011 Aug 11;2(4):34. doi: 10.1186/scrt75. PMID: 21861858; PMCID: PMC3219065.

[4] Shi M, Zhang Z, Xu R, et al. Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients. Stem Cells Transl Med. 2012;1(10):725-731.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23197664/

[5] Chen B, Pang L, Cao H, Wu D, Wang Y, Tao Y, Wang M, Chen E. Autologous stem cell transplantation for patients with viral hepatitis-induced liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019 Oct;31(10):1283-1291. doi: 10.1097/MEG.0000000000001455. PMID: 31206409.

[6] Shi M, Li YY, Xu RN, Meng FP, Yu SJ, Fu JL, Hu JH, Li JX, Wang LF, Jin L, Wang FS. Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial. Hepatol Int. 2021 Dec;15(6):1431-1441. doi: 10.1007/s12072-021-10199-2. Epub 2021 Nov 29. PMID: 34843069; PMCID: PMC8651584.

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