母親，能為孩子做到什么程度？

當(dāng)女兒確診一種不移植幾乎必死的疾病，這位母親決定半路學(xué)醫(yī)，創(chuàng)辦醫(yī)藥公司，親手為女兒研發(fā)新藥。

這不是電影情節(jié)，這是真實(shí)發(fā)生的故事。她不僅救了女兒，還登頂最高薪女 CEO，也為萬千患者帶來新的希望。

確診無藥可救的疾病

瑪?shù)倌龋∕artine Rothblatt）從沒想過女兒會(huì)在幾歲的年紀(jì)突然進(jìn)入死亡倒計(jì)時(shí)。

Martine Rothblatt

1981 年，她畢業(yè)于加州大學(xué)洛杉磯分校，獲得法學(xué)博士（JD）和工商管理碩士（MBA）學(xué)位。

如果不是因?yàn)榕畠?，她可能一輩子都不?huì)聽過肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）這個(gè)名字。

1994 年，瑪?shù)倌鹊男∨畠和蝗婚_始出現(xiàn)呼吸困難，嘴唇發(fā)紫，甚至連走到醫(yī)院那幾級(jí)臺(tái)階都顯得精疲力竭。

經(jīng)過了幾個(gè)月的治療和診斷，女兒最終被確診為 PAH。

這是一種罕見但致死致殘率較高的疾病，其年發(fā)病率約為 2–7/百萬人，據(jù)估計(jì)，美國和歐洲的患病率為每百萬人 15 至 50 例，女性占 79.5%[1]。

由于早期癥狀不典型，多數(shù) PAH 患者在確診時(shí)病情已非常嚴(yán)重，處于心功能分級(jí) III–IV 級(jí)。

圖源：根據(jù)參考資料 2 整理

肺動(dòng)脈壓力持續(xù)升高可導(dǎo)致血管重塑，隨著病情發(fā)展，患者往往引發(fā)右心室肥厚及右心衰竭，年住院率高達(dá) 25～40%，再住院率約為 20～30%。

圖源：PAH Initiative

而根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）登記處的數(shù)據(jù)，PAH 平均發(fā)病年齡為 36 歲，中位生存期僅有 2.8 年，5 年生存率低至 34%。

圖源：PAH Initiative

在當(dāng)時(shí)，PAH 是一種無藥可救的疾病。醫(yī)生告訴瑪?shù)倌?，如果不進(jìn)行肺移植，女兒最多只能活三年。

但肺移植也不是一件容易的事。當(dāng)時(shí)全美肺移植供體每年不足 2000 例，就算等到合適的肺源，近代研究顯示：PAH 患者術(shù)后 1 年生存率在所有肺移植適應(yīng)癥中表現(xiàn)最差[3]，嚴(yán)重原發(fā)性移植物功能障礙 (PGD) 的發(fā)生率高達(dá) 25 %[4]，約 4% 的術(shù)后 30 天內(nèi)死亡由急性排異導(dǎo)致[5]。

難道就沒有辦法了嗎？

這位母親卻說：「如果你告訴我 impossible，我會(huì)直接砍掉 im，取得 possible?！?/p>

瑪?shù)倌鹊臎Q心也來源于她的實(shí)力。

在美國，瑪?shù)倌仁切l(wèi)星廣播行業(yè)的開創(chuàng)者和領(lǐng)軍人物。她在 90 年代初，率先出手，建立起自己的團(tuán)隊(duì)，提出衛(wèi)星廣播的構(gòu)想。即便是在無人看好的情況下，仍然成功建立起了覆蓋全美的衛(wèi)星廣播。

這樣敢想敢干的勇氣和能力，這一次，被用在了救治女兒上——她決心，為女兒開發(fā)出一款可以治療 PAH 的藥物。

半路學(xué)醫(yī)，她花巨額買下一包神秘藥粉

瑪?shù)倌扰畠捍_診的第二年，1995 年 9 月 20 日，一個(gè)好消息傳來。

一款名為 Flolan（通用名 Epoprostenol，依前列醇）的藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，成為首個(gè)專門獲批用于治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（NYHA 功能分級(jí) III 級(jí)和 IV 級(jí)）患者的藥物。

Flolan 具有強(qiáng)大的擴(kuò)血管、抗增殖、抗血小板聚集作用，但是，由于 Flolan 半衰期非常短，僅有幾分鐘，必須通過便攜式輸液泵 24 小時(shí)不間斷地將藥液持續(xù)泵入中心靜脈才有穩(wěn)定療效。

也因此，直到 2000 年后才被 FDA 擴(kuò)大適應(yīng)癥至 PAH。

瑪?shù)倌鹊挠?jì)劃沒有因?yàn)?Flolan 的上市就停歇。1996 年，瑪?shù)倌日匠闪⒘寺?lián)合治療公司（United Therapeutics），決心為 PAH 患者尋找一款更好的治療方案。

這位出身法學(xué)與工商管理的母親，開始從頭學(xué)醫(yī)。

同年，她進(jìn)入英國倫敦瑪麗女王大學(xué)和倫敦醫(yī)學(xué)院。也就在這里，她遇到了藥理學(xué)家詹姆斯（JamesCrow），和一種神奇的「白色粉末」——Treprostinil。

Treprostinil 最早是詹姆斯發(fā)現(xiàn)的一種可以代替 Flolan 的藥物成分。醫(yī)藥巨頭葛蘭素史克公司（GSK）很早以前曾用 Treprostinil 在大鼠身上做過試驗(yàn)，結(jié)果表明，在治療肺動(dòng)脈高壓病方面，它的作用微乎其微。

由于 PAH 這種病實(shí)在太罕見，即使研制成功，也不會(huì)產(chǎn)生多大經(jīng)濟(jì)效益。因此，Treprostinil 很快就被束之高閣。

瑪?shù)倌葏s從中看到了機(jī)會(huì)。

1999 年，瑪?shù)倌纫闳惶赚F(xiàn)了衛(wèi)星廣播公司股票，并找到 GSK，花了兩萬五千美元和未來銷售 10% 的分成，獲得了 Treprostinil 的生產(chǎn)許可。

在許多人看來，這并不是一筆聰明的投資——因?yàn)楝數(shù)倌扔镁揞~開銷換來的，其實(shí)只是一個(gè)透明的小袋子，里面裝著幾湯匙的白色粉末。

但瑪?shù)倌妊杆偻度肓碎_發(fā)。

她先收購了一家名為 Synquest 的化學(xué)制造公司以確保生產(chǎn)能力。

隨后十余年里，瑪?shù)倌鹊穆?lián)合治療公司圍繞 Treprostinil 這一核心，成功開發(fā)出了一系列針對(duì) PAH 的療法，為患者提供了從靜脈到吸入、再到口服的多樣化選擇。

圖源：根據(jù)公司公開信息整理

但這些療法，仍然或多或少都存在不足?，?shù)倌扔謱⒛抗馔断蛄诵乱淮衔铩?/p>

新藥 III 期結(jié)果公布，今年計(jì)劃申請(qǐng)上市

2012 年一家名為 Arena Pharmaceuticals 的公司，篩選出了一個(gè)對(duì)前列環(huán)素受體（ IP 受體）具有高度選擇性和親和力的分子——APD811，也被稱為 Ralinepag。

當(dāng)時(shí)，Arena 的科學(xué)家認(rèn)為，APD811 的更高受體親和力和更長半衰期，有潛力輔助藥物增強(qiáng)療效和提升服藥便利性。

那么，如果 APD811 與現(xiàn)有療法聯(lián)合起來，能否達(dá)到更佳的臨床結(jié)局呢？

這是一個(gè)基于科學(xué)差異化的假設(shè)，但需要巨額資金來驗(yàn)證。

2018 年 11 月，聯(lián)合治療公司宣布以首付款 8 億美元獲得了 Arena 公司 Ralinepag 的全球獨(dú)家許可協(xié)議。

隨后，聯(lián)合治療公司低調(diào)地推進(jìn)著 Ralinepag 的研發(fā)，并精心設(shè)計(jì)了 ADVANCE OUTCOMES 試驗(yàn)——

這是一個(gè)飽受挑戰(zhàn)與質(zhì)疑的「add-on」試驗(yàn)，即所有患者都在接受 PAH 內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）和/或 5 型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i）的標(biāo)準(zhǔn)背景治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)加用 Ralinepag 或安慰劑，來評(píng)估添加 Ralinepag 的療效和安全性。

在這期間，公司的其他管線備受關(guān)注，但有關(guān) Ralinepag 的消息少之又少，似乎資本也對(duì)這款藥物并沒有太多期待。

漫長的等待之后，2026 年 3 月 2 日，聯(lián)合公司宣布 ADVANCE OUTCOMES III 期試驗(yàn)取得巨大成功：

與安慰劑相比，Ralinepag 將患者發(fā)生全因死亡、疾病癥狀惡化或 PAH 相關(guān)住院等臨床惡化事件的風(fēng)險(xiǎn)大幅降低了 55%。

在重要的次要終點(diǎn)包括六分鐘步行距離 (6MWD) 和 N 末端 B 型利鈉肽前體 (NT-proBNP) 的變化，與安慰劑相比，Ralinepag 使達(dá)到臨床改善的幾率從基線到第 28 周提高了 47%[6]。

這個(gè)數(shù)據(jù)結(jié)果，甚至比已上市的類似藥物，還要亮眼。

Ralinepag 可能成為首個(gè)也是目前唯一一個(gè)每日一次口服前列環(huán)素，公司準(zhǔn)備 2026 下半年向 FDA 提交新一代口服前列環(huán)素治療 PAH 的申請(qǐng)。

除了藥物研發(fā)，聯(lián)合治療公司還發(fā)起了肺動(dòng)脈高壓倡議（PAH Initiative），致力于為 PAH 及其他慢性疾病患者提供治療的新途徑。

瑪?shù)倌冗€在 2006 年成立了專注于器官移植技術(shù)的子公司，關(guān)注延緩移植需求或擴(kuò)大捐贈(zèng)器官供應(yīng)的技術(shù)，將原本可能被棄用的邊緣供肺 50～70% 成功轉(zhuǎn)化為可移植器官[7]。

不僅如此，她還在 2011 年又花 760 萬美元收購了一家異種移植公司，計(jì)劃通過基因編輯豬來克服人體器官嚴(yán)重短缺的問題。

2022 年，瑪?shù)倌鹊墓具€推出了一款 3D 打印的肺支架，該打印的肺支架包含 44 萬億個(gè)體素，排列出 4,000 公里的肺毛細(xì)血管和 2 億個(gè)肺泡[8]。

2021 年，聯(lián)合治療公司做出了一項(xiàng)大膽而前瞻的決定——轉(zhuǎn)型為公共利益公司（Public Benefit Corporation, PBC），成為美國第一家轉(zhuǎn)型為 PBC 的上市生物技術(shù)公司[9]。

如今，瑪?shù)倌鹊呐畠翰粌H可以像正常人一樣生活，也加入了母親，一起在聯(lián)合治療公司工作。

左邊是瑪?shù)倌鹊呐畠海▓D源：PAH Initiative）

而瑪?shù)倌缺救耍粌H創(chuàng)造了首位女性登頂「全球生物醫(yī)藥行業(yè)最高薪 CEO」的歷史，還在 2014 年成為了全美最高薪女 CEO。

這位執(zhí)著于把「不可能變?yōu)榭赡堋沟哪赣H，從未停下自己的腳步。

策劃：玉蝴蝶｜監(jiān)制：z_popeye

參考資料：

[1]Levine DJ. Pulmonary arterial hypertension: updates in epidemiology and evaluation of patients. Am J Manag Care. 2021;27(3):S35-S41. doi:10.37765/ajmc.2021.88609

[2]Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines [published correction appears in J Am Coll Cardiol. 2023 Apr 18;81(15):1551. doi:10.1016/j.jacc.2023.03.002.].

[3]Patients With PAH Face Unique Considerations for Lung Transplantation | AJMC.

[4]肺移植后原發(fā)性移植物功能障礙的研究進(jìn)展 - 中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng).

[5]Martinu T, Pavlisko EN, Chen DF, Palmer SM. Acute allograft rejection: cellular and humoral processes. Clin Chest Med. 2011 Jun;32(2):295-310. doi: 10.1016/j.ccm.2011.02.008. Epub 2011 Mar 25. PMID: 21511091; PMCID: PMC3089893.

[6]United_Therapeutics.https://ir.unither.com/press-releases/2026/03-02-2026-113011187

[7]Lung Bioengineering.What keeps us up at night:making sure that More lungs are utilized.https://www.lungbioengineering.com/hcp/about-us.

[8]United_Therapeutics.https://browse.library.kiwix.org/content/wikipedia_en_all_maxi.

[9]Benefit Biotech.https://gailnet.org/zh-CN/profile-of-a-benefit-biotech-united-therapeutics-journey-of-becoming-and-existing-as-a-public-benefit-corporation-pbc/United Therapeutics.

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