近日，中山大學(xué)/南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院/廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“NIPAL1 Drives a Metabolic-Epigenetic Feedback Loop to Promote Lactate-Mediated Immune Evasion in Esophageal Cancer”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）中存在一個由 NIPAL1 驅(qū)動的代謝 - 表觀遺傳回路，該回路促進(jìn)腫瘤生長并抑制抗腫瘤免疫。該軸獨(dú)立于 NIPAL1 的經(jīng)典鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)活性，并通過損害 CD8+ T 細(xì)胞功能促進(jìn)免疫逃逸。藥理學(xué)抑制 HCK 或 p300 可破壞此循環(huán)并恢復(fù)抗腫瘤免疫，使腫瘤對抗 PD-1 治療敏感。本研究揭示了一個此前未被認(rèn)識的 NIPAL1-HCK-H3K18la 信號回路，該回路將腫瘤代謝與免疫調(diào)節(jié)相結(jié)合，為提高 ESCC 免疫治療效果提供了有前景的靶點(diǎn)。

食管鱗狀細(xì)胞癌免疫治療療效受限，探尋腫瘤進(jìn)展與免疫抵抗分子機(jī)制迫在眉睫

01

食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是食管癌（EC）最常見的組織學(xué)亞型，仍是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，預(yù)后不良。盡管免疫治療，尤其是免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）方面近期取得了進(jìn)展，但臨床反應(yīng)僅限于部分患者。這種有限的療效在很大程度上歸因于免疫逃逸和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）。因此，闡明驅(qū)動腫瘤進(jìn)展和免疫抵抗的分子機(jī)制對于識別新的治療靶點(diǎn)和改善 ESCC 患者的預(yù)后至關(guān)重要。

靶向 NIPAL1-HCK-H3K18la 環(huán)路可使腫瘤對免疫檢查點(diǎn)療法敏感

02

鑒于乳酸在維持 T 細(xì)胞耗竭中的關(guān)鍵作用，靶向乳酸代謝的治療策略，如乳酸脫氫酶 A 抑制劑或單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 4 抑制劑，可能通過重編程功能失調(diào)的 T 細(xì)胞并恢復(fù)其抗腫瘤活性與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）產(chǎn)生協(xié)同作用。鑒于早期的研究發(fā)現(xiàn) NIPAL1-HCK-H3K18la 環(huán)路可調(diào)節(jié)乳酸分泌，研究人員接下來研究了破壞這一調(diào)節(jié)回路是否能改善免疫治療效果。事實(shí)上，與單藥治療或?qū)φ罩委熛啾?，?HCK 抑制劑或 p300 抑制劑聯(lián)合抗 PD-1 抗體治療攜帶 NIPAL1 過表達(dá) MC38 腫瘤的小鼠，顯著抑制了腫瘤生長。

為了評估這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性，研究人員通過免疫組化（IHC）檢測了 60 名隨后接受新輔助免疫治療的食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者治療前活檢樣本中 NIPAL1、p-LDHA（Y10）和 H3K18la 的表達(dá)水平。

靶向 NIPAL1-HCK-H3K18la 環(huán)路可使細(xì)胞對檢查點(diǎn)療法敏感

這些數(shù)據(jù)共同表明，NIPAL1-HCK-H3K18la 信號軸驅(qū)動了食管鱗狀細(xì)胞癌對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的耐藥性。針對這一正反饋環(huán)路進(jìn)行靶向治療，可能會提高耐藥腫瘤的治療效果。

結(jié)論

03

總之，本研究揭示了食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）中由 NIPAL1 驅(qū)動的一種此前未被描述的代謝 - 表觀遺傳 - 免疫交互作用。研究人員確定了 NIPAL1-HCK-p-LDHA-乳酸-p300-H3K18la 級聯(lián)反應(yīng)為一個自我強(qiáng)化的信號環(huán)路，該環(huán)路促進(jìn)腫瘤生長和免疫逃逸。靶向這一軸不僅重新編程了腫瘤代謝，還恢復(fù)了 CD8+T 細(xì)胞功能，并使腫瘤對免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）敏感。這些發(fā)現(xiàn)為在 ESCC 中靶向代謝 - 表觀遺傳途徑，特別是 NIPAL1 驅(qū)動的信號級聯(lián)反應(yīng)，以增強(qiáng)對免疫治療的反應(yīng)性和改善患者預(yù)后提供了強(qiáng)有力的依據(jù)。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520055

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