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這絕非巧合，而是基因密碼中埋下的定時(shí)炸彈。

撰文 | 龍蕾

在臨床中，遇到單發(fā)的垂體瘤或胰島素瘤并不罕見。但當(dāng)一位46歲男性因反復(fù)低血糖昏迷就診，檢查發(fā)現(xiàn)同時(shí)存在高泌乳素血癥、血鈣異常，且父親有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病史時(shí)，這還能用巧合來解釋嗎？

日本信州大學(xué)醫(yī)學(xué)院報(bào)道的一例病例給出了答案：真正的元兇是一種新型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型（MEN1）基因移碼變異。這位患者不僅同時(shí)罹患胰島素瘤、泌乳素瘤和原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，還發(fā)現(xiàn)了MEN1相關(guān)腫瘤中惡性程度最高、預(yù)后最差的胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

本文將帶您走進(jìn)這一病例，認(rèn)識(shí)MEN1的復(fù)雜臨床表現(xiàn)，并探討特定基因變異與腫瘤侵襲性之間的潛在關(guān)聯(lián)。

一波三折的診療之路：

從低血糖昏迷到發(fā)現(xiàn)多腺體腫瘤

故事始于患者28歲那年?；颊叩谝淮瓮蝗皇ヒ庾R(shí)，伴出汗、心慌。當(dāng)時(shí)頭顱磁共振未見異常，但此后類似發(fā)作反復(fù)出現(xiàn)。約2個(gè)月后，因嚴(yán)重低血糖昏迷急診入院，隨即轉(zhuǎn)至?？漆t(yī)院進(jìn)一步診治。

入院時(shí)的檢查揭開了謎團(tuán)的一角：血糖僅41mg/dL（≈2.28mmol/L），而胰島素水平卻高達(dá)30.5 mU/L——低血糖狀態(tài)下胰島素不適當(dāng)分泌，高度提示胰島素瘤。腹部增強(qiáng)CT果然發(fā)現(xiàn)三處胰腺占位：胰頭部1.0厘米富血供結(jié)節(jié)、胰體部0.8厘米無強(qiáng)化結(jié)節(jié)、胰尾部3.5厘米延遲強(qiáng)化腫塊。

圖1 胰腺（a–c）和胸部（d）病變的計(jì)算機(jī)斷層掃描圖像，各占位均由箭頭標(biāo)出

為了精確定位胰島素來源，醫(yī)生進(jìn)行了選擇性動(dòng)脈鈣刺激采血試驗(yàn)。該試驗(yàn)通過向不同動(dòng)脈注入鈣劑，刺激胰島素分泌，并檢測(cè)肝靜脈胰島素水平變化。結(jié)果顯示，向胰背動(dòng)脈和脾動(dòng)脈近端注射鈣劑后，胰島素水平分別升高2倍和9倍，證實(shí)這些區(qū)域的胰腺腫瘤具有胰島素分泌功能。結(jié)合其父親有MEN1病史，患者被臨床診斷為MEN1。

圖2 當(dāng)前病例的家系圖譜，患者（Ⅲ-7）及其父親（Ⅱ-4）患有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型（MEN1）

進(jìn)一步的篩查發(fā)現(xiàn)了更多問題：

• 甲狀旁腺：血鈣正常但PTH升高（86.9pg/mL），伴低血磷，符合血鈣正常的原發(fā)性甲旁亢；

• 胸腺：胸部CT意外發(fā)現(xiàn)前縱隔占位，考慮胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；

• 垂體：35歲時(shí)常規(guī)隨訪MRI發(fā)現(xiàn)垂體小結(jié)節(jié)，泌乳素升高至113.8ng/mL，確診泌乳素瘤。

患者先后接受了胰體尾切除+胰頭部腫瘤摘除術(shù)、胸腺擴(kuò)大切除術(shù)和甲狀旁腺次全切除術(shù)。病理證實(shí)：胰腺三處均為胰島素瘤（NET G1，Ki-67指數(shù)<1%），胸腺腫瘤為不典型類癌（NET G2，核分裂象2-20/10 HPF），切除的三枚甲狀旁腺中兩枚呈增生性改變。術(shù)后患者低血糖癥狀完全消失，泌乳素水平在卡麥角林治療后恢復(fù)正常。

基因解密：

一個(gè)新發(fā)移碼變異

然而，故事遠(yuǎn)未結(jié)束。在完成多腺體手術(shù)治療后，患者進(jìn)行了基因檢測(cè)，目的是為子女提供遺傳咨詢。Sanger測(cè)序揭示了一個(gè)全新的MEN1基因雜合移碼變異：c.1078del（p.Ile360Serfs*8）。該變異導(dǎo)致第360位異亮氨酸開始移碼，并在第8位氨基酸后引入提前終止密碼子。

根據(jù)ACMG/AMP指南，該變異被評(píng)級(jí)為“可能致病”，理由如下：

PVS1：該變異導(dǎo)致基因功能喪失，而功能喪失是MEN1已知的致病機(jī)制；

PM2：該變異在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)中不存在。

值得注意的是，MEN1基因編碼的Menin蛋白是一個(gè)多功能支架蛋白，參與組蛋白修飾、基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞增殖與凋亡等多個(gè)過程。Menin可與超過40種蛋白相互作用，其中與轉(zhuǎn)錄因子JunD的相互作用尤為關(guān)鍵。

JunD是一種AP1轉(zhuǎn)錄因子，在無Menin結(jié)合時(shí)具有促細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用，而與Menin結(jié)合后，其轉(zhuǎn)錄活性受到抑制。Menin通過三個(gè)結(jié)構(gòu)域與JunD相互作用，并募集mSin3A-HDAC復(fù)合物，抑制JunD介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。

圖3 新的MEN1基因移碼變異

本例患者的c.1078del變異位于第三個(gè)JunD結(jié)合域，導(dǎo)致Menin蛋白C端嚴(yán)重截短。這一改變很可能破壞Menin與JunD的正常結(jié)合，從而解除對(duì)JunD介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的抑制，促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤形成。

文獻(xiàn)檢索顯示，涉及MEN1基因360位密碼子的已知變異僅有5種，包括移碼變異c.1074_1078del（致病性）、框內(nèi)微重排c.1080_1081insTACAAAGAACTC（可能致病性）以及幾種意義未明的錯(cuò)義變異（表1）。c.1078del（p.Ile360Serfs*8）為本研究首次報(bào)道，豐富了MEN1基因的變異譜。

表1：MEN1基因360位密碼子相關(guān)變異匯總

基因型-表型關(guān)聯(lián)：

為何要警惕胸腺腫瘤？

MEN1的基因型-表型關(guān)聯(lián)一直是研究熱點(diǎn)，但迄今尚未建立明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系。然而，特定基因變異與某些腫瘤的關(guān)聯(lián)逐漸浮出水面。

胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是MEN1相關(guān)腫瘤中最令人擔(dān)憂的類型。雖然其終生外顯率僅2%-8%，但惡性程度極高，易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，10年生存率僅25%-45%。在本例患者中，年僅28歲即發(fā)現(xiàn)胸腺NEN，提示該變異可能與早發(fā)侵襲性腫瘤相關(guān)。

法國(guó)GTE協(xié)作組對(duì)806例MEN1患者的研究為這一關(guān)聯(lián)提供了重要證據(jù)：導(dǎo)致JunD與Menin相互作用喪失的變異與總體死亡率顯著增加相關(guān)（校正后HR=1.88，p=0.008）。進(jìn)一步分析顯示，這類變異與MEN1相關(guān)癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（校正后HR=2.34，p=0.006）。

本研究發(fā)現(xiàn)的c.1078del變異位于JunD結(jié)合域，很可能導(dǎo)致JunD-Menin相互作用喪失，理論上符合上述高風(fēng)險(xiǎn)類型。盡管目前缺乏該變異的體外功能驗(yàn)證數(shù)據(jù)，但患者的臨床表現(xiàn)——同時(shí)出現(xiàn)胰島素瘤、甲旁亢、泌乳素瘤和胸腺NEN——支持其高致病性。

基于以上發(fā)現(xiàn)，臨床實(shí)踐中對(duì)于攜帶JunD結(jié)合域變異的MEN1患者，應(yīng)考慮更嚴(yán)格的胸腺腫瘤篩查策略。當(dāng)前MEN1臨床指南推薦從15歲起每1-2年進(jìn)行胸部CT或MRI檢查，以早期發(fā)現(xiàn)胸腺病變。對(duì)于攜帶本例所述變異的個(gè)體，或許需要保持更高的警惕性。

結(jié)語

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型雖然罕見，但其臨床表現(xiàn)多樣且可累及多個(gè)腺體系統(tǒng)，對(duì)患者的生命健康構(gòu)成持續(xù)威脅。本文報(bào)道了一例由新型MEN1基因移碼變異c.1078del（p.Ile360Serfs*8）引起的典型MEN1病例，患者同時(shí)出現(xiàn)胰島素瘤、血鈣正常的原發(fā)性甲旁亢、泌乳素瘤和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的普及和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，相信未來會(huì)有更多MEN1患者獲得早期診斷和個(gè)體化管理。而對(duì)于那些攜帶特定高風(fēng)險(xiǎn)變異的個(gè)體，量身定制的篩查策略或許能幫助他們?cè)谀[瘤尚未轉(zhuǎn)移前獲得及時(shí)干預(yù)，從而改善預(yù)后。正如本例所示，一個(gè)看似普通的低血糖發(fā)作，背后可能隱藏著一整個(gè)腺體系統(tǒng)的故事。

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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