點(diǎn)評(píng) | 寧光（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）

對(duì)于宮內(nèi)發(fā)育階段的哺乳動(dòng)物胎兒而言，葡萄糖是至關(guān)重要的能量來源。生理狀態(tài)下，胎兒血糖濃度低于母體，這種跨胎盤的葡萄糖濃度梯度是保證葡萄糖經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散高效轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒的基礎(chǔ)。然而，這引發(fā)了一個(gè)核心的科學(xué)問題：在這樣一個(gè)本應(yīng)抑制合成代謝的宮內(nèi)低糖環(huán)境中，胎兒組織器官，尤其是合成代謝高度活躍的肝臟，如何維持高水平的蛋白質(zhì)合成，以支持其快速發(fā)育？

2026年 3月13日 ，黃荷鳳/林圣彩院士聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在Vita期刊發(fā)表了題為TRPV4 acetylation in prenatal liver prevents low glucose-induced inhibition of mTORC1 and safeguards fetal development的研究論文。該研究揭示了胎兒肝臟通過特異性翻譯后修飾，阻斷經(jīng)典葡萄糖感應(yīng)通路，從而在低糖環(huán)境下維持合成代謝關(guān)鍵調(diào)控因子mTORC1活性的獨(dú)特機(jī)制。

1. 研究背景與科學(xué)問題

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在兩個(gè)核心代謝調(diào)控節(jié)點(diǎn)：促進(jìn)合成代謝的mTORC1和響應(yīng)能量匱乏、促進(jìn)分解代謝的AMPK。在成體細(xì)胞中，低糖環(huán)境會(huì)同時(shí)導(dǎo)致mTORC1活性抑制與AMPK活化，構(gòu)成經(jīng)典的營養(yǎng)匱乏應(yīng)答。既往主要認(rèn)為該應(yīng)答是低糖引起細(xì)胞內(nèi)能量水平下降，繼而通過LKB1激活A(yù)MPK。近年來研究發(fā)現(xiàn)，餐前餐后正常的葡萄糖水平的波動(dòng)更多是依賴葡萄糖溶酶體感應(yīng)通路來實(shí)現(xiàn)對(duì)葡萄糖的感知，即溶酶體通路： 低糖環(huán)境下，代謝中間產(chǎn)物果糖-1,6-二磷酸（FBP）水平下降，未能與FBP結(jié)合的醛縮酶會(huì)發(fā)生構(gòu)象改變，轉(zhuǎn)而與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的TRPV通道結(jié)合，使其關(guān)閉。這一信號(hào)進(jìn)一步傳遞至溶酶體表面的v-ATPase，最終導(dǎo)致mTORC1從溶酶體表面脫落，失去活性。這套精密的感應(yīng)機(jī)制，確保了細(xì)胞在營養(yǎng)短缺時(shí)及時(shí)按下“暫停鍵”。

然而，一個(gè)令人困惑的問題由此浮現(xiàn)：胎兒長期處于相對(duì)低糖的宮內(nèi)環(huán)境，其肝臟作為合成代謝最為旺盛的器官之一，為何能夠“無視”這條經(jīng)典的營養(yǎng)感應(yīng)通路，依然維持高水平的建設(shè)活動(dòng)，以支撐快速生長發(fā)育？這一有趣的生理學(xué)悖論 ，正是本研究的切入點(diǎn) 。

2. 核心發(fā)現(xiàn)：胎肝中mTORC1與AMPK的非偶聯(lián)激活

研究 團(tuán)隊(duì)通過模擬母胎之間的葡萄糖濃度差異，對(duì)不同細(xì)胞系進(jìn)行了梯度葡萄糖濃度的培養(yǎng)實(shí)驗(yàn) ，發(fā)現(xiàn)了令人興奮的實(shí)驗(yàn)結(jié)果 ：盡管在生理狀態(tài)下胎兒的葡萄糖供給相對(duì)匱乏，但胎肝來源的細(xì)胞系即使在完全無葡萄糖的培養(yǎng)基中，其增殖速率依然維持在較高水平。這一現(xiàn)象提示，胎肝細(xì)胞可能具備獨(dú)特的代謝適應(yīng)機(jī)制 。

值得注意的是，這一獨(dú)特現(xiàn)象在成年小鼠肝臟 細(xì)胞 、293T細(xì)胞、MEF細(xì)胞中均未觀察到，具有很強(qiáng)的組織與發(fā)育階段特異性。 更有意思的發(fā)現(xiàn) 是，胎鼠出生24小時(shí)后，這種“非偶聯(lián)”狀態(tài)便迅速消失，胎肝細(xì)胞對(duì)低糖的反應(yīng)回歸成年模式。這提示，胎肝細(xì)胞這種“無視”低糖信號(hào)、堅(jiān)持合成代謝的能力，可能是胎兒期特有的一種適應(yīng)性機(jī)制，為其在宮內(nèi)相對(duì)低糖環(huán)境中的快速生長提供了代謝保障。

3. 機(jī)制解析：葡萄糖溶酶體感應(yīng)通路在TRPV水平受阻

為 揭示 胎肝細(xì)胞抵抗低糖信號(hào)、維持mTORC1活性的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì) 進(jìn)一步深入合作， 對(duì)葡萄糖溶酶體感應(yīng)通路的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行了系統(tǒng)解析：

（1）信號(hào)源頭感知正常：通過代謝組學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)， 低糖處理同樣導(dǎo)致 胎肝細(xì)胞內(nèi) 果糖-1,6-二磷酸（FBP）水平顯著下降。這表明，信號(hào)通路的起始端——代謝物的變化——在胎肝細(xì)胞中依然正常發(fā)生，問題可能出在后續(xù)的信號(hào)傳遞環(huán)節(jié) 。

（2）阻斷點(diǎn)位于通路下游：進(jìn)一步檢測發(fā)現(xiàn)，在胎肝細(xì)胞中，低糖并未引起v-ATP酶活性下降，mTORC1依然穩(wěn)固地結(jié)合于溶酶體表面。直接應(yīng)用v-ATPase抑制劑氯化銨，則可迅速導(dǎo)致mTORC1失活并脫離溶酶體，提示阻斷點(diǎn)位于通路下游的v-ATP酶或其調(diào)控上游路徑。

（3）關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)鎖定TRPV4： 鑒于TRPV家族在葡萄糖感應(yīng)通路中的關(guān)鍵地位，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)胎肝細(xì)胞中TRPV家族成員的表達(dá)譜進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)TRPV4的表達(dá)量最高 ，進(jìn)一步將TRPV4作為TRPV家族的代表加以研究。為實(shí)時(shí)監(jiān)測TRPV4通道的活性，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了TRPV4-GCaMP6s融合蛋白——利用鈣離子濃度敏感的GCaMP6s熒光強(qiáng)度變化，來反映TRPV4通道的開放狀態(tài)。結(jié)果顯示，在成體肝臟細(xì)胞和293T細(xì)胞中， 低糖處理可顯著抑制TRPV4通道活性；然而在胎肝細(xì)胞中，即使處于低糖環(huán)境，TRPV4通道依然保持開放狀態(tài)。應(yīng)用TRPV通道抑制劑BCTC，則可顯著抑制胎肝細(xì)胞的mTORC1活性， 由此鑒定 TRPV4的低糖不敏感性是維持mTORC1活性的關(guān)鍵環(huán)節(jié) 。

一個(gè)有趣的旁注：AMP-依賴的AMPK經(jīng)典激活途徑

值得注意的是，胎肝細(xì)胞在低糖環(huán)境下雖然維持了mTORC1活性，但AMPK依然被有效激活。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種激活并非通過溶酶體感知途徑實(shí)現(xiàn)，而是依賴于傳統(tǒng)的能量感知機(jī)制——即由AMP/ADP水平升高所觸發(fā)。這意味著，在胎肝細(xì)胞中，兩條通路發(fā)生了“解耦聯(lián)”：溶酶體感應(yīng)通路被屏蔽以維持合成代謝，而能量應(yīng)激通路依然正常工作以保障細(xì)胞生存。

4. 分子基礎(chǔ)：TRPV4 K608位點(diǎn)乙酰化 為胎肝mTORC1戴上“低糖護(hù)身符”

為探究胎肝細(xì)胞TRPV4通道對(duì)低糖不敏感性的分子基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)聚焦于蛋白質(zhì)翻譯后修飾，通過質(zhì)譜分析以及大量分子實(shí)驗(yàn)篩選，鑒定出TRPV4上一個(gè)在胎肝中特異性高乙?；奈稽c(diǎn)—— 第608位賴氨酸（K608） 。與成年肝臟相比，胎肝中TRPV4 K608位點(diǎn)的乙?；斤@著升高， 提示這一修飾可能與胎兒期的獨(dú)特代謝狀態(tài)密切相關(guān) 。

為驗(yàn)證該位點(diǎn)的功能意義，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了模擬去乙?；癄顟B(tài)的TRPV4-K608R點(diǎn)突變體。將該突變體導(dǎo)入胎肝細(xì)胞后，細(xì)胞對(duì)低糖環(huán)境的抵抗表型被完全逆轉(zhuǎn)：在葡萄糖缺乏條件下，表達(dá)K608R突變體的胎肝細(xì)胞中，v-ATPase活性受到顯著抑制，AXIN向溶酶體膜的轉(zhuǎn)位增加，mTORC1從溶酶體表面解離——這一系列分子事件與成體肝細(xì)胞在低糖刺激下的經(jīng)典應(yīng)答完全一致。結(jié)果表明，單一氨基酸位點(diǎn)的修飾狀態(tài)轉(zhuǎn)換，即足以使胎肝細(xì)胞喪失其特有的代謝抵抗特征，轉(zhuǎn)而呈現(xiàn)成體細(xì)胞典型的營養(yǎng)感應(yīng)模式。這進(jìn)一步證實(shí)，TRPV4 K608位點(diǎn)的高乙?；蔷S持胎肝細(xì)胞在低糖環(huán)境中mTORC1持續(xù)活化的核心分子基礎(chǔ)。

5. 調(diào)控機(jī)制：乙酰基轉(zhuǎn)移酶p300介導(dǎo)TRPV4 K608乙?；?/p>

為明確催化TRPV4 K608乙酰化的關(guān)鍵酶，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了系統(tǒng)的篩選與驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)敲低乙?；D(zhuǎn)移酶p300可顯著削弱胎肝細(xì)胞對(duì)低糖的抵抗能力，使mTORC1在低糖環(huán)境下受到抑制；而過表達(dá)去乙酰化酶SIRT2或SIRT7則產(chǎn)生類似效應(yīng)，表明該乙?；揎椞幱趧?dòng)態(tài)調(diào)控之中。進(jìn)一步的體外乙酰化實(shí)驗(yàn)證實(shí)，p300能夠直接作用于TRPV4，催化K608位點(diǎn)的乙酰化修飾。

更耐人尋味的是 ，p300在肝臟組織中的表達(dá)水平在出生后急劇下降，這一時(shí)間節(jié)點(diǎn)與胎肝特有的代謝適應(yīng)狀態(tài)在出生后消失的現(xiàn)象高度吻合 ，表明p300介導(dǎo)的TRPV4 K608乙?；翘簳r(shí)期特有的調(diào)控事件，構(gòu)成胎肝細(xì)胞在宮內(nèi)低糖環(huán)境中維持合成代謝的分子基礎(chǔ)。

6. 生理意義：TRPV4乙?；瘜?duì)胎兒發(fā)育至關(guān)重要

為探究上述機(jī)制的生理意義，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了肝臟特異性敲入去乙?；M突變體TRPV4-K608R的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。 結(jié)果顯示， 在宮內(nèi)發(fā)育階段，突變體胎鼠肝臟呈現(xiàn)顯著的mTORC1活性下降，伴隨肝臟重量減輕、外觀形態(tài)異常、細(xì)胞增殖率降低以及蛋白質(zhì)合成減少 等表型 。更為嚴(yán)重的是，部分突變胚胎在宮內(nèi)期即發(fā)生死亡，提示TRPV4乙?；S持的合成代謝對(duì)胎肝發(fā)育乃至個(gè)體存活具有不可或缺的作用。在出生后存活方面，所有攜帶該肝臟特異性突變的子代小鼠均未存活至離乳期，表現(xiàn)出完全的出生 前/ 后致死表型。

為驗(yàn)證這一致死效應(yīng)是否直接源于宮內(nèi)mTORC1活性抑制，研究團(tuán)隊(duì)用雷帕霉素（mTORC1特異性抑制劑）處理野生型 胎 鼠 ， 結(jié)果顯示可有效模擬TRPV4-K608R突變體的致死表型，進(jìn)一步證實(shí)宮內(nèi)mTORC1活性的維持是胎鼠正常發(fā)育和出生后存活的關(guān)鍵保障。

總結(jié)與展望

物競天擇，適者生存。這一發(fā)現(xiàn)揭示了胎兒通過TRPV4乙?；瘜⒌吞黔h(huán)境轉(zhuǎn)化為生長保障的生存智慧，體現(xiàn)了生命的“反脆弱性”——并非被動(dòng)承受環(huán)境限制，而是主動(dòng)將其重構(gòu)為持續(xù)發(fā)育的穩(wěn)定基礎(chǔ)，在壓力中激發(fā)更深層的韌性。然而，這種演化的精巧妥協(xié)也暗藏風(fēng)險(xiǎn)：胎兒期為保障生長速度而犧牲的部分營養(yǎng)應(yīng)激調(diào)控能力，可能在個(gè)體脫離宮內(nèi)環(huán)境后留下深遠(yuǎn)的代謝“印記”，與成年后對(duì)高熱量飲食的不適應(yīng)、乃至糖尿病等代謝性疾病的易感性產(chǎn)生隱秘關(guān)聯(lián)。

更深層看，這一機(jī)制映射了環(huán)境與基因之間持續(xù)而深刻的對(duì)話——母體營養(yǎng)狀態(tài)可能通過表觀遺傳修飾微調(diào)TRPV4乙?；潭?，使胎兒的發(fā)育程序在遵循預(yù)設(shè)藍(lán)圖的同時(shí)，始終保留著與外部世界交互的窗口。每一個(gè)新生命的孕育，都攜帶著遠(yuǎn)古與饑餓抗?fàn)幍钠D苦記憶與應(yīng)對(duì)策略；這份深植于細(xì)胞深處的“韌性”，既是演化饋贈(zèng)的生存禮物，也埋下了健康與疾病交織的復(fù)雜伏筆。

黃荷鳳院士、林圣彩院士、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院丁國蓮教授、廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張宸崧教授為共同通訊作者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院張辰頡醫(yī)師、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院余傳金助理研究員為共同第一作者。

專家點(diǎn)評(píng)

寧光（上海交通大學(xué)）

看到這項(xiàng)研究，內(nèi)心頗為震撼。它從一個(gè)經(jīng)典的生理學(xué)悖論出發(fā)——胎兒如何在母體提供的低糖環(huán)境中完成一生中最迅猛的生長——層層深入，最終揭示了一個(gè)由p300-TRPV4-mTORC1構(gòu)成的精妙的分子通路。這不僅是基礎(chǔ)科學(xué)上的重要發(fā)現(xiàn)，更對(duì)臨床實(shí)踐具有深刻的啟示意義。

值得一提的是，這項(xiàng)研究是臨床思維與基礎(chǔ)機(jī)制研究的完美結(jié)合：黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)以其在生殖醫(yī)學(xué)和配子胚胎源性疾病領(lǐng)域的深厚積淀，敏銳地捕捉到這一臨床悖論背后的科學(xué)價(jià)值，將胎兒發(fā)育的臨床問題轉(zhuǎn)化為清晰的科學(xué)追問；而林圣彩院士團(tuán)隊(duì)則憑借其在代謝調(diào)控特別是葡萄糖感應(yīng)通路領(lǐng)域的開創(chuàng)性工作，為解析這一現(xiàn)象提供了理論和技術(shù)基礎(chǔ)。兩個(gè)團(tuán)隊(duì)的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，成就了這項(xiàng)從臨床現(xiàn)象走向機(jī)制深挖、再回歸生理意義的閉環(huán)研究，堪稱臨床與基礎(chǔ)交叉融合的典范之作。

首先，這項(xiàng)研究為“健康與疾病發(fā)育起源”學(xué)說提供了新的分子注解。 我們在臨床上長期觀察到，宮內(nèi)生長受限的胎兒，成年后發(fā)生肥胖、2型糖尿病、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。這種現(xiàn)象背后的機(jī)制一直撲朔迷離。本研究發(fā)現(xiàn)，胎兒肝臟通過TRPV4 K608乙?；捌帘巍绷说吞菍?duì)mTORC1的抑制，保障了關(guān)鍵發(fā)育期的合成代謝。這提示，如果這一保護(hù)機(jī)制因母體營養(yǎng)不良、表觀遺傳異常或基因變異而受損，胎兒可能被迫在宮內(nèi)啟動(dòng)“節(jié)儉表型”，以犧牲生長速度為代價(jià)適應(yīng)營養(yǎng)匱乏，而這種早期的代謝編程，可能正是成年后疾病易感性的源頭。

其次，本研究也為理解妊娠期糖尿病等宮內(nèi)高糖環(huán)境的負(fù)面影響提供了全新視角。臨床上，我們常?？吹侥阁w高糖導(dǎo)致胎兒過度生長、巨大兒的發(fā)生。既往解釋多集中在“母體高糖→胎兒高胰島素血癥”的傳統(tǒng)通路。而本研究提示，胎兒肝臟中本應(yīng)為適應(yīng)低糖而持續(xù)開放的TRPV4通道，在遭遇宮內(nèi)高糖時(shí)，可能無法“逆向關(guān)閉”，導(dǎo)致mTORC1過度激活，從而加劇了蛋白質(zhì)與脂質(zhì)的過度合成。這種“機(jī)制錯(cuò)配”——為應(yīng)對(duì)饑餓而進(jìn)化的保護(hù)機(jī)制，在營養(yǎng)過剩時(shí)代反而成為負(fù)擔(dān)——是演化醫(yī)學(xué)的經(jīng)典主題，也是我們理解圍產(chǎn)期代謝編程異常的關(guān)鍵切入點(diǎn)。

第三，從臨床轉(zhuǎn)化角度看，TRPV4及其乙酰化修飾是否可能成為潛在干預(yù)靶點(diǎn)？ 一方面，對(duì)于存在胎兒生長受限的高危妊娠，能否通過調(diào)控p300活性或TRPV4乙酰化狀態(tài)，適度增強(qiáng)胎兒的合成代謝保障？另一方面，對(duì)于妊娠期糖尿病，能否開發(fā)特異性干預(yù)手段，恢復(fù)TRPV4對(duì)高糖的敏感性，從而避免胎兒過度生長？當(dāng)然，這些臨床設(shè)想尚需大量基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究驗(yàn)證，但本研究無疑為這些探索點(diǎn)亮了一盞燈。

最后，我想說，這項(xiàng)研究最打動(dòng)我的，是其背后蘊(yùn)含的生命哲學(xué)。它提醒我們，臨床醫(yī)生面對(duì)的每一個(gè)患者，其代謝特征都深深烙印著生命早期的環(huán)境與適應(yīng)。唯有理解這些深植于細(xì)胞深處的歷史，我們才能真正把握疾病的本源，走向精準(zhǔn)預(yù)防與個(gè)體化治療。

原文鏈接：https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.03.0017

制版人： 十一

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