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癡呆可不止與神經(jīng)疾病有關(guān)！

撰文 | 巧樂茲

風濕免疫病是一組以侵犯關(guān)節(jié)、骨骼、肌肉、血管及有關(guān)軟組織或結(jié)締組織為主的疾病，其中多數(shù)為自身免疫性疾病。近年來，越來越多的研究聚焦于肌肉骨骼外的病變，如心肺、腎臟，以及腦部。

2016年，全球有超過5000萬人患有癡呆癥，預(yù)計隨著預(yù)期壽命的延長，這一數(shù)字還會增加。而既往研究表明風濕免疫病患者發(fā)生腦血管和神經(jīng)退行性疾病的風險增加。一項縱向研究發(fā)現(xiàn)，患有自身免疫性風濕病的患者與沒有自身免疫性風濕病的患者相比，在12年的時間內(nèi)明顯更有可能發(fā)展為癡呆[1]。風濕免疫病和癡呆癥的患者可能會給他們的家庭和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來更大的負擔。

如此大的危害必須引起足夠的重視，以下小編將盤點一下風濕免疫病與癡呆癥的關(guān)系，讓更多醫(yī)患對此提高警惕~

RA、SLE、痛風，都與癡呆癥有關(guān)？

1

類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）

RA相關(guān)的認知障礙可以發(fā)生在不同年齡層，以中老年多見，可引起與年齡不符的認知障礙，一項納入1449名患者基于人群的縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪21年后，中年RA患者較其他關(guān)節(jié)炎患者在晚年認知狀態(tài)更差[2]；老年患者中由于存在基線認知障礙，RA會增加認知障礙和癡呆/阿爾茨海默病，以血管源性癡呆較為常見[3]。

RA患者發(fā)生癡呆或認知障礙的病理生理機制目前尚不明確，與多種危險因素都可能相關(guān)，目前提出的主要潛在機制有以下幾方面：

1.人口統(tǒng)計學特征，如年齡、性別、種族、教育程度、婚姻狀況、家庭收入、高血壓等被認為是RA認知障礙的混雜因素。

2.慢性疼痛、疲勞及睡眠障礙，RA患者常常需要忍受巨大的疼痛，疼痛對患者的影響是至關(guān)重要的，伴隨著疼痛還會出現(xiàn)情緒的改變、睡眠障礙、疲勞、軀體過度警覺以及其他方面的困擾（例如：生活方式改變）。疼痛可以影響認知功能，尤其是記憶功能、執(zhí)行功能、思維和注意力。

3.伴發(fā)心血管相關(guān)危險因素，RA患者更容易合并心血管系統(tǒng)疾病，死亡率很高；合并有心血管危險因素包括高血壓、高血脂、肥胖或抽煙，會增加認知損害在RA患者中的發(fā)生率。

4.藥物相關(guān)危險因素：甲氨蝶呤（MTX）常作為RA患者的一線用藥，對RA療效顯著。藥物對于認知功能的影響主要表出現(xiàn)在過量使用或者單一劑量的積累，因此即使治療劑量下的MTX長期使用也會表現(xiàn)出RA患者認知功能受損和情緒的改變[4]。部分患者在疾病活動期會服用糖皮質(zhì)激素，甚至在疾病緩解期也會有規(guī)律服用小劑量激素，研究已經(jīng)證明糖皮質(zhì)激素可能直接影響記憶[5]，同時糖皮質(zhì)激素也會集聚在海馬區(qū)，引起海馬功能損害[6]。

2

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

SLE是一種過去被認為與癡呆癥有關(guān)的疾病，早在1999年，美國風濕病學會（ACR）將這種疾病稱為“神經(jīng)精神性SLE”（NPSLE），可能包括中風、抑郁、精神病和認知障礙在內(nèi)19種癥狀。韓國開展的一項研究[7]發(fā)現(xiàn)SLE患者患癡呆癥的風險增加了2.4倍。

SLE增加癡呆癥的風險可能與以下方面有關(guān)：

1.SLE導(dǎo)致癡呆癥的機制包括腦反應(yīng)性自身抗體和炎癥細胞通過血腦屏障（BBB），從而造成腦損傷，以及彌漫性血管病變和動脈粥樣硬化均與癡呆癥有關(guān)[8-9]。

2.SLE患者中檢測到了抗n-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）抗體。NMDA受體在大腦的海馬體、杏仁核和下丘腦中表達，已知在14%-35%的SLE患者中發(fā)現(xiàn)抗NMDA抗體。通過動物模型證實，這些抗體激活NMDA受體，導(dǎo)致一種“興奮毒性”狀態(tài)，最終降低海馬神經(jīng)元中NMDA受體的表達，導(dǎo)致認知能力下降[10]。

3.長期或高劑量糖皮質(zhì)激素治療減少SLE炎癥，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸減少海馬體積，從而導(dǎo)致認知功能下降。

3

痛風

痛風是常見的關(guān)節(jié)疾病，僅美國患者人數(shù)就超過800萬。多項研究表明，這種由于血液高尿酸所致的疼痛疾病會增加心血管疾病和腎病風險。然而，研究發(fā)現(xiàn)患痛風可能會增加患老年癡呆癥的風險。一項包括1598名受試者[平均年齡（72.4±4.1）歲，男性38.3％]的人群隊列研究發(fā)現(xiàn)，癡呆的年發(fā)病率為8.2/1000。尿酸水平較高的患者發(fā)展為血管性或混合性癡呆的風險較高（P=0.015）。

原因有哪些？

1、尿酸的氧化應(yīng)激作用：氧化應(yīng)激是指促進氧化物質(zhì)的數(shù)量超過抗氧化物質(zhì)的數(shù)量，這兩種物質(zhì)的平衡狀態(tài)被破壞[11]。目前有許多研究認為血管性癡呆與氧化應(yīng)激相關(guān)。尿酸是一種天然的抗氧化劑不可否認，但尿酸的產(chǎn)生過程中會生成促氧化物質(zhì)。當尿酸水平較高時，有可能其產(chǎn)生過程生成的促氧化物質(zhì)超過尿酸本身的抗氧化作用，從而促進或誘發(fā)氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激對血管內(nèi)皮、神經(jīng)元產(chǎn)生損傷，因而能夠加速認知功能的減退或癡呆的發(fā)展。

2、尿酸激活炎性因子：當尿酸的濃度超過其血清飽和度時，尿酸鹽結(jié)晶會析出并與細胞相互作用，釋放IL-β1、IL-6等炎性因子[12]，這些炎性因子會導(dǎo)致血管內(nèi)膜發(fā)生損傷，可能會導(dǎo)致腦血管的病變，從而導(dǎo)致認知功能障礙的發(fā)生。

3、尿酸與β-淀粉樣蛋白（Aβ）：有研究認為尿酸通過增加阿爾茨海默病中Aβ而發(fā)揮神經(jīng)毒性作用。一些作者通過動物實驗?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)，使用40μmol/L劑量的尿酸孵育細胞，降低了細胞活力，增加了淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的促進凋亡作用和過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）β/δ表達[13]。

不止以上風濕免疫病與癡呆癥有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)干燥綜合征、白塞病等均與癡呆風險增高有關(guān)，在此就不一一贅述了。

風濕病如何才能更好地預(yù)防癡呆呢？

除了積極地治療原發(fā)病以及使用常見的抗精神藥物，還有其他辦法可以預(yù)防癡呆癥嗎？

我們知道癡呆癥的危險因素可以分為不可改變和可改變的危險因素。

不可改變的危險因素：年齡、性別、父母有癡呆家族史。

可改變的危險因素：居住環(huán)境、文化程度、婚姻狀況、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病、心臟病、腦血管病。

研究人員認為，如果能夠控制可改變的危險因素，癡呆的患病率將會大大降低。

然而從高血壓、高血脂、心臟病、腦血管病這些可改變的危險因素中可以看出，體育鍛煉的重要性！

一項包含18項以體育活動為基礎(chǔ)干預(yù)的隨機對照試驗，采用認知功能作為結(jié)果測量，發(fā)現(xiàn)體育鍛煉對癡呆患者的整體認知功能有積極影響[14]。這么說可能沒什么概念，還是用數(shù)據(jù)來說話！

中國臺灣的一項研究[15]從1998年到2007年納入了2927名新診斷的RA患者，在15年的研究期間，發(fā)現(xiàn)接受康復(fù)服務(wù)（RS，包括與康復(fù)相關(guān)的檢查和治療，包括職業(yè)、身體和溝通干預(yù)）的人比未接受RS的人患癡呆的風險低40%。值得注意的是，在RA發(fā)病后，高強度使用RS將患癡呆的風險進一步降低到62%。

并且在RA發(fā)病后的頭2年內(nèi)開始治療時獲益最大（調(diào)整后HR=0.38，95%CI=0.30-0.48）。

表1：RA患者接受RS與否患癡呆的風險

表2：根據(jù)隨訪時間長短，使用RS的RA患者相對于未使用RS的RA患者患癡呆的風險

體育鍛煉是RS核心組成部分，可以增加大腦血流量和氧供應(yīng)，以及降低血壓和血脂水平，防止代謝障礙。已經(jīng)證明參加體育鍛煉可以抑制體內(nèi)炎癥細胞因子的產(chǎn)生，如IL-6、IL-1和腫瘤壞死因子-α。減少炎癥標志物不僅可以減輕RA的不適癥狀，還有助于突觸和神經(jīng)元的完整性，從而減少個體對認知障礙的易感性。

總結(jié)：

風濕免疫病已經(jīng)讓很多患者苦不堪言了，如果再合并癡呆癥，更是對患者及其家庭造成了沉重的負擔，希望更多的患者在今后治療的過程中多遵醫(yī)囑，及早發(fā)現(xiàn)不適，從而可以及時處理。

參考資料：

[1]Lin TM,Chen WS,Sheu JJ,et al.Autoimmune rheumatic diseases increase dementia risk in middle-aged patients:a nationwide cohort study.PLoS ONE.(2018)13:e0186475.

[2]Wallin K,Solomon A,K?reholt I,et al.Midlife rheumatoid arthritis increases the risk of cognitive impairment two decades later:a population-based study[J].Journal of Alzheimers Disease Jad,2012,31(3):669.

[3]Atzeni F,Pipitone N,Iaccarino L,et al.Rheumatic diseases and autoimmune vascular dementia[J].Autoimmunity Reviews,2017.

[4]Hanly JG,Omisade A,Su L,et al.Assessment of cognitive function in systemic lupus erythematosus,rheumatoid arthritis,and multiple sclerosis by computerized neuropsychological tests[J].Arthritis&Rheumatism,2014,62(5):1478-1486.

[5]Coluccia D,Wolf OT,Kollias S,et al.Glucocorticoid Therapy-Induced Memory Deficits:Acute versus Chronic Effects[J].Journal of Neuroscience,2008,28(13):3474-3478.

[6]Brown S C,Glass J M,Park D C.The relationship of pain and depression to cognitive function in rheumatoid arthritis patients[J].Pain,2002,96(3):279-284.

[7]ParkH,YimD-h,OchirpurevB,et al.Association between dementia and systemic rheumatic disease:A nationwide population-basedstudy.PLoSONE,2021,16(3):e0248395

[8]Kapadia M,Sakic B.Autoimmune and inflammatory mechanisms of CNS damage.Prog neurobiol.2011;95:301–333.

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[14]Groot C,Hooghiemstra AM,Raijmakers PG,van Berckel BN,Scheltens P,Scherder EJ,et al.The effect of physical activity on cognitive function in patients with dementia:a meta-analysis of randomized control trials.Ageing Res Rev.(2016)25:13-23.

[15]Ming-Chi Lu,Hanoch Livneh,Chieh-Tsung Yen,et al.Association of Use of RehabilitationServices With Development of Dementia Among Patients With

Rheumatoid Arthritis:Analysis of Domestic Data in Taiwan.Front.Med.7:446.

本文首發(fā)：醫(yī)學界風濕免疫頻道

責任編輯： 老豆芽

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