全球25%的人口、每年近5%的新發(fā)病率，但數(shù)十年間，美國FDA僅批準(zhǔn)了兩種直接抗纖維化藥物……這組觸目驚心的數(shù)據(jù)，道出了器官纖維化這一“隱秘殺手”的嚴(yán)峻性。近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院何金汗/李艷萍團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發(fā)表一篇重磅綜述，系統(tǒng)梳理了這一領(lǐng)域的研究歷程、最新突破與未來方向，為破解這一難題帶來了新的系統(tǒng)性思考。

器官纖維化的病因與機(jī)制概述

失控的“疤痕”：從修復(fù)到毀滅的病理轉(zhuǎn)身

器官纖維化研究里程碑事件時(shí)間線

器官纖維化，本質(zhì)上是組織損傷后修復(fù)反應(yīng)的“失控”。正常情況下，適度的細(xì)胞外基質(zhì)沉積是傷口愈合所必需的。然而，在慢性或反復(fù)損傷下，合成與降解的平衡被打破，過量的膠原蛋白等物質(zhì)像失控的疤痕一樣不斷堆積，最終扭曲器官結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肺、肝、心、腎等重要器官功能衰竭乃至死亡。常見的特發(fā)性肺纖維化、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎、多種心臟病和慢性腎病，其核心病理進(jìn)程都指向纖維化。

長期以來，成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞被視為制造這份“疤痕”的罪魁禍?zhǔn)?。然而，文章指出，纖維化絕非單一細(xì)胞的“獨(dú)角戲”，而是一場(chǎng)涉及眾多細(xì)胞類型的復(fù)雜“暗戰(zhàn)”。

超越成纖維細(xì)胞：一場(chǎng)復(fù)雜的細(xì)胞“合謀”

肺纖維化的機(jī)制與細(xì)胞相互作用

心臟纖維化的機(jī)制與細(xì)胞相互作用

前沿的單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)揭示，纖維化是一個(gè)跨越分子、細(xì)胞、微環(huán)境和器官水平的動(dòng)態(tài)演變過程。除了成纖維細(xì)胞，上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞）等都深度參與其中，它們通過復(fù)雜的信號(hào)交流，共同構(gòu)建了一個(gè)促纖維化的微環(huán)境。

• 肺：受損的肺泡上皮細(xì)胞不僅自身發(fā)生“上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化”（EMT）變?yōu)榛|(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞，還會(huì)分泌大量信號(hào)分子，持續(xù)激活周圍的成纖維細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞的功能失調(diào)和“內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化”，同樣助推了纖維化進(jìn)程。

• 心：心肌細(xì)胞在壓力負(fù)荷下，會(huì)釋放富含特定微小核糖核酸（miRNA）的外泌體，這些“信號(hào)包裹”可遠(yuǎn)程調(diào)控成纖維細(xì)胞的活化狀態(tài)。衰老的心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的“衰老相關(guān)分泌表型”因子，更是持續(xù)煽風(fēng)點(diǎn)火。

• 肝：除了公認(rèn)的核心角色——肝星狀細(xì)胞（HSC）的活化，肝細(xì)胞損傷后釋放的多種信號(hào)以及肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞的毛細(xì)血管化，都是啟動(dòng)和維持肝纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

• 腎：腎小管上皮細(xì)胞在持續(xù)損傷下發(fā)生衰老、死亡，釋放的損傷相關(guān)分子模式和代謝產(chǎn)物，會(huì)強(qiáng)烈招募并激活免疫細(xì)胞與成纖維細(xì)胞。

這場(chǎng)細(xì)胞暗戰(zhàn)的復(fù)雜性，解釋了為何過去針對(duì)單一靶點(diǎn)的療法屢屢受挫。文章強(qiáng)調(diào)，必須從系統(tǒng)層面整體理解纖維化的發(fā)病機(jī)制。

肝纖維化的機(jī)制與細(xì)胞相互作用

腎纖維化的機(jī)制與細(xì)胞相互作用

機(jī)制解碼：瞄準(zhǔn)關(guān)鍵的信號(hào)“樞紐”

參與纖維化的關(guān)鍵信號(hào)通路示意圖

盡管細(xì)胞角色眾多，但它們之間的通訊依賴于一些共同的、保守的信號(hào)通路。這些通路成為干預(yù)的關(guān)鍵樞紐。

• TGF-β通路：仍是公認(rèn)的纖維化總指揮官，通過SMAD依賴和非依賴途徑，驅(qū)動(dòng)肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化和細(xì)胞外基質(zhì)過度產(chǎn)生。

• Wnt/β-連環(huán)蛋白通路：在多種器官纖維化中被異常激活，促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)。

• Hippo/YAP通路：其下游效應(yīng)因子YAP/TAZ的異常核轉(zhuǎn)位，是成纖維細(xì)胞活化和病理性修復(fù)的核心開關(guān)。

• JAK/STAT、PI3K/AKT等通路：在調(diào)控炎癥、細(xì)胞存活和代謝重組中發(fā)揮重要作用，與核心通路形成復(fù)雜交叉對(duì)話。

未來已來：新興策略點(diǎn)燃治愈希望

面對(duì)挑戰(zhàn)，科研與臨床轉(zhuǎn)化領(lǐng)域正在涌現(xiàn)出一系列充滿希望的新策略：

• 人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)新藥發(fā)現(xiàn)：文章提到，AI正極大加速抗纖維化藥物的篩選與設(shè)計(jì)進(jìn)程。

• 細(xì)胞療法與前沿生物技術(shù)：使用嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法靶向治療心臟纖維化、利用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞延緩肺纖維化等研究，展現(xiàn)了再生醫(yī)學(xué)的潛力。

• 精準(zhǔn)干預(yù)與靶向遞送：基于單細(xì)胞和空間多組學(xué)技術(shù)，研究者能夠前所未有地精準(zhǔn)識(shí)別器官內(nèi)致病的關(guān)鍵細(xì)胞亞群及它們的空間定位。這為開發(fā)針對(duì)特定致病細(xì)胞亞群的精準(zhǔn)療法奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)也有助于保護(hù)具有修復(fù)功能的細(xì)胞亞群。

• 靶向細(xì)胞間對(duì)話：針對(duì)介導(dǎo)細(xì)胞間有害通訊的關(guān)鍵信號(hào)分子、代謝產(chǎn)物或細(xì)胞外囊泡進(jìn)行阻斷，成為拆解纖維化微環(huán)境的新思路。

從歷史性的病理解剖描述，到如今單細(xì)胞精度下的機(jī)制解碼，對(duì)于纖維化的認(rèn)識(shí)正在經(jīng)歷一場(chǎng)革命。跨器官多組學(xué)整合、細(xì)胞療法、人工智能等技術(shù)的融合，正共同推動(dòng)抗纖維化治療進(jìn)入一個(gè)全新的、更有希望的階段。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02532-0

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