前言：FGF-21是成纖維細(xì)胞生長因子家族22個(gè)成員之一。

該家族成員大多是旁分泌/自分泌的局部生長因子，由于和胞外基質(zhì)中的肝素具有高親和力，因此被束縛在局部組織，負(fù)責(zé)細(xì)胞增殖和組織修復(fù)（這類因子往往伴隨極高的致瘤風(fēng)險(xiǎn)）。

但FGF-21屬少見的內(nèi)分泌型FGF，結(jié)構(gòu)上天然缺乏肝素結(jié)合結(jié)構(gòu)域，不會(huì)被局限在胞外基質(zhì)而進(jìn)入血液循環(huán)，是一種全身性的內(nèi)分泌激素。

Part 01

靶向和成藥機(jī)制

FGF-21和普通FGF受體的親和力很弱，它發(fā)揮作用要依賴一個(gè)專屬跨膜共受體β-Klotho (KLB)。

FGF-21的C端先與細(xì)胞表面的β-Klotho結(jié)合，隨后N端才會(huì)與FGFR（主要是FGFR1c、2c或3c亞型）結(jié)合。

最終在胞膜上形成FGF-21 + β-Klotho + FGFR三聚體，進(jìn)而激活下游信號。

該通路在機(jī)制上可以直接減少新生脂肪生成，促進(jìn)脂肪酸氧化，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和氧化應(yīng)激，并具有直接的抗纖維化和抗炎作用。還可促進(jìn)葡萄糖攝取，增加脂聯(lián)素分泌，加速脂蛋白分解。降低甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-c），同時(shí)提升高密度脂蛋白（HDL-c）。

由于β-Klotho在人體內(nèi)幾乎只存在于代謝核心器官（肝臟、脂肪組織、胰腺和特定中樞神經(jīng)區(qū)域）。因此，完美避開了全身廣泛表達(dá)FGFR帶來的促有絲分裂和致瘤等脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

Part 02

從糖尿病折戟到MASH封神

FGF-21的成藥之路并非一帆風(fēng)順。

天然FGF-21的體內(nèi)半衰期極短（僅0.5-1.5小時(shí)），且極易 被血液中的成纖維細(xì)胞激活蛋白切割，因此在 藥物的設(shè)計(jì)時(shí) 要對N端/C端進(jìn)行保護(hù)與修飾，難度比較大。

另外，由于β-Klotho的特殊作用，分子改造（如Fc融合、PEG化，或直雙抗如FGFR1c/KLB雙重激動(dòng)劑）不能影響了其與β-Klotho結(jié)合的空間位阻。

最早禮來開發(fā)的第一代變體LY2405319，在2型糖尿?。═2DM）和肥胖領(lǐng)域開展了臨床試驗(yàn)。

但結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然血脂改善并降低體重，但核心終點(diǎn)（HbA1c/血糖）的降幅并未達(dá)到驚艷的程度。這讓FGF-21在糖尿病賽道被GLP-1的光芒掩蓋了。

然而，東方不亮西方亮！

隨著全球MASH藥物研發(fā)的狂熱，F(xiàn)GF-21由于在肝臟和脂代謝上的獨(dú)特優(yōu)勢被重新發(fā)掘，被用于 MASH 適應(yīng)癥開發(fā)。

在 MASH 上的臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-21類似物在MASH患者中表現(xiàn)出了一石三鳥的療效：

首先是快速且顯著的脂肪肝逆轉(zhuǎn)，用藥后肝臟脂肪含量大幅下降。

再有就是硬核的抗纖維化數(shù)據(jù)，在多項(xiàng)Phase IIb試驗(yàn)中，F(xiàn)GF-21是少數(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)纖維化改善且MASH不惡化及MASH消除且纖維化不惡化雙終點(diǎn)達(dá)標(biāo)的靶點(diǎn)。

最后是心血管獲益預(yù)期，顯著改善血脂譜（大幅降低甘油三酯），這對于死因主要為心血管事件的MASH患者具有極高的附加臨床價(jià)值。

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