近日，四川省人民醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“AML-Targeted Metal-Polyphenol Nanoplatform Induces Ferroptosis-ICD Cascade for Antitumor Immunity Boosting”，本研究中，研究人員開發(fā)了一種基于鐵蛋白的納米平臺(tái)（Fe-SH@Fn），用于協(xié)同遞送紫草素（SH）和 Fe3+，以誘導(dǎo)鐵死亡和激活免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)e-SH@Fn 在皮下 AML 模型中實(shí)現(xiàn)了 81.25% 的腫瘤生長(zhǎng)抑制，并在原位 AML 模型中將中位生存期延長(zhǎng)了 2.8 倍，且未出現(xiàn)全身毒性。這項(xiàng)工作提出了一種可轉(zhuǎn)化的策略，通過(guò)靶向藥物遞送和協(xié)同激活鐵死亡-ICD 來(lái)克服 AML 的免疫抑制。

急性髓系白血病（AML）：特征、治療進(jìn)展與臨床管理挑戰(zhàn)

01

急性髓系白血?。ˋML）是一種侵襲性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征是外周血、骨髓和髓外組織中未成熟髓系原始細(xì)胞不受控制地增殖，常伴有關(guān)節(jié)痛、反復(fù)感染和貧血。盡管誘導(dǎo)化療、表觀遺傳修飾劑和異基因造血干細(xì)胞移植方面的進(jìn)展改善了患者的預(yù)后，但 AML 的臨床管理仍受內(nèi)在異質(zhì)性、化療耐藥性和治療相關(guān)毒性的影響，導(dǎo)致高復(fù)發(fā)率。

免疫療法作為一種有前景的策略已嶄露頭角，通過(guò)多種機(jī)制打破腫瘤免疫平衡，重新激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，目前的治療手段——包括抗體藥物偶聯(lián)物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑——受限于急性髓系白血病（AML）細(xì)胞固有的低免疫原性和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（iTME），導(dǎo)致應(yīng)答率低至 5% - 30%。因此，迫切需要新的策略來(lái)增強(qiáng)免疫原性并提高免疫療法的療效，以改進(jìn) AML 的治療模式。

Fe-SH@Fn 在原位急性髓系白血病模型中的治療效果及生物安全性評(píng)估

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為了評(píng)估 Fe-SH@Fn 的全身治療潛力，研究人員通過(guò)靜脈注射 C1498 細(xì)胞在 C57BL/6 小鼠中建立了播散性急性髓系白血病模型。接種 7 天后，將小鼠隨機(jī)分為 5 個(gè)治療組，每 3 天接受一次靜脈給藥。血液學(xué)分析顯示，與未治療的對(duì)照組相比，F(xiàn)e-SH@Fn 治療顯著降低了血液中循環(huán)白血病原始細(xì)胞 78%。組織病理學(xué)檢查進(jìn)一步顯示，F(xiàn)e-SH@Fn 治療的小鼠脾臟正常結(jié)構(gòu)得以保留，而對(duì)照組小鼠則出現(xiàn)廣泛的白血病浸潤(rùn)和脾臟結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞。重要的是，F(xiàn)e-SH@Fn 治療組的中位生存期比生理鹽水對(duì)照組延長(zhǎng)了 2.8 倍，這表明其對(duì)全身性疾病具有顯著的治療效果。

為了探究 Fe-SH@Fn 治療活性的潛在機(jī)制，研究人員進(jìn)行了全面的免疫表型分析。外周血分析顯示，成熟樹突狀細(xì)胞（DC）群體增加了 1.7 倍，同時(shí) CD4+（2.1 倍）和 CD8+（2.0 倍）T 細(xì)胞亞群也顯著擴(kuò)增。值得注意的是，與對(duì)照組相比，F(xiàn)e-SH@Fn 治療使循環(huán) Treg 細(xì)胞比例降低了 39.0%，表明其有效緩解了免疫抑制。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 Fe-SH@Fn 通過(guò)誘導(dǎo) DC 成熟、擴(kuò)增效應(yīng) T 細(xì)胞群體以及抑制 Treg 細(xì)胞，在 AML 原位模型中建立了全身性免疫調(diào)節(jié)作用，從而協(xié)調(diào)了抗腫瘤效應(yīng)。

Fe-SH@Fn在急性髓系白血病原位模型中的治療效果

結(jié)論

03

總之，這種多模式方法在白血病治療方面實(shí)現(xiàn)了重要的概念和技術(shù)突破，提供了一種靶向急性髓系白血病的多機(jī)制治療策略，既可消除腫瘤細(xì)胞，又能重塑免疫微環(huán)境。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520544

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