撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

阿爾茨海默病（AD）影響著全球約 5700 萬(wàn)人，是導(dǎo)致癡呆癥的首要原因。其病理特征——淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，導(dǎo)致認(rèn)知能力逐漸衰退。β-淀粉樣蛋白（Aβ）被確定為核心斑塊成分，從而提出了淀粉樣級(jí)聯(lián)假說(shuō)，該假說(shuō)認(rèn)為，大腦中 Aβ 異常積聚是阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的核心驅(qū)動(dòng)因素。因此，針對(duì) Aβ 的治療已成為藥物研發(fā)的主要方向。

近期，抗 Aβ 免疫療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在阿爾茨海默病的早期階段，降低大腦內(nèi) Aβ 能夠減緩病情發(fā)展。然而，該治療可能會(huì)引發(fā)人類患者和小鼠模型的腦部炎癥以及淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA），而減輕 ARIA 的努力往往又會(huì)降低療效。

因此，迫切需要能夠選擇性且有效地降解 Aβ 并將抗體相關(guān)不良反應(yīng)降至最低的方法。

2026 年 3 月 4 日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所李偉研究員、胡寶洋研究員和周琪院士團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Efficient amyloid-β degradation in Alzheimer’s disease using SPYTACs 的研究論文。

清除大腦中異常的β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積是治療阿爾茨海默病（AD）的一種很有前景的策略，然而，目前的抗 Aβ 免疫療法由于不良反應(yīng)頻發(fā)，引發(fā)了安全性方面的擔(dān)憂。細(xì)胞外靶向蛋白降解（eTPD）為安全高效清除致病蛋白提供了一種新途徑。

該研究開發(fā)了一種下一代 eTPD 平臺(tái)——可編程合成多肽介導(dǎo)的溶酶體靶向嵌合體（SPYTAC），其基于完全合成的雙特異性多肽，利用低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1（LRP1），SPYTAC 能夠有效地促進(jìn)細(xì)胞外蛋白的靶向降解，并實(shí)現(xiàn)跨血腦屏障的轉(zhuǎn)胞吞作用。在體內(nèi)給予 SPYTAC 能有效降低 5×FAD 阿爾茨海默病小鼠模型在前驅(qū)期和癥狀期的外周和腦內(nèi) Aβ 負(fù)荷，減輕突觸損失，并改善認(rèn)知功能。與傳統(tǒng)免疫療法相比，SPYTAC 治療顯示出更少的副作用（包括腦內(nèi)出血和炎癥）。

SPYTAC 具有高度模塊化和可基因編碼的優(yōu)點(diǎn)，能夠靶向定制的致病蛋白，這突顯了其在由致病蛋白驅(qū)動(dòng)的多種疾病中的治療多樣性和轉(zhuǎn)化潛力。

以LYTAC為代表的細(xì)胞外靶向蛋白降解（eTPD）技術(shù)是一種新興策略，用于清除病理性的細(xì)胞外蛋白和膜蛋白。通過利用雙特異性生物制劑或小分子，eTPD 平臺(tái)能夠通過受體介導(dǎo)的溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)降解有害的靶蛋白。在體內(nèi)，eTPD 制劑能夠加速致病蛋白質(zhì)的外周清除。然而，目前的 eTPD 制劑在血腦屏障（BBB）中的滲透性不佳，這限制了它們?cè)?strong>神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用。

與基于抗體、融合蛋白、核酸適配體和小分子的 eTPD 相比，基于多肽的平臺(tái)設(shè)計(jì)和合成更簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本更低，且具有更出色的血腦屏障穿透能力。此外，與抗體類藥物不同，抗體類藥物的 Fc 結(jié)構(gòu)域能夠與 Fc 受體（FcR）結(jié)合并引發(fā)促炎反應(yīng)和突觸消除，而基于多肽的系統(tǒng)不含 Fc 結(jié)構(gòu)域，因此可避免 FcR 介導(dǎo)的免疫激活。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了可編程合成多肽介導(dǎo)的溶酶體靶向嵌合體（SPYTAC）作為基于多肽的 eTPD 平臺(tái)，用于降解阿爾茨海默病中的細(xì)胞外 Aβ。研究團(tuán)隊(duì)選擇低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1（LRP1）以實(shí)現(xiàn)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)穿越血腦屏障（BBB）。LRP1 的持續(xù)循環(huán)以及其在包括肝臟和大腦在內(nèi)的多種組織中的廣泛表達(dá)，使得外周和大腦中細(xì)胞外 Aβ 的協(xié)調(diào)降解成為可能。

在模塊化和合成簡(jiǎn)約性的指導(dǎo)下，研究團(tuán)隊(duì)通過將靶向 LRP1 的多肽與靶標(biāo)結(jié)合肽連接，設(shè)計(jì)出了一種嵌合肽。鑒于 Aβ 在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的核心作用以及針對(duì) Aβ 清除方法在臨床上的成功，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了 SPYTAC 以直接應(yīng)對(duì)阿爾茨海默病的病理變化。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，SPYTAC 介導(dǎo)的 Aβ 降解在 5×FAD 阿爾茨海默病小鼠模型的前驅(qū)期和癥狀期均具有體內(nèi)有效性和安全性。SPYTAC 治療顯著改善了認(rèn)知功能和學(xué)習(xí)行為，同時(shí)減少了腦淀粉樣血管?。–AA）相關(guān)微出血和炎癥。

該研究的亮點(diǎn)：

• SPYTAC 是一種用于細(xì)胞外靶向蛋白降解的模塊化合成平臺(tái)；

• SPYTAC 促進(jìn) LRP1 介導(dǎo)的內(nèi)吞作用和溶酶體降解；

• SPYTAC 通過 LRP1 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用穿越血腦屏障；

• SPYTAC 能夠有效清除 Aβ 負(fù)擔(dān)，且抗體相關(guān)副作用更少。

總的來(lái)說(shuō)，SPYTAC代表了一種通用、可編程且可基因編碼的細(xì)胞外靶向蛋白降解（eTPD）方法，在阿爾茨海默病的臨床轉(zhuǎn)化方面具有巨大潛力。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00162-5