分子藥物發(fā)現(xiàn)，這個聽起來非常高深的領(lǐng)域，實(shí)際上就像是在一個巨大的樂高積木庫里尋找能拼成完美城堡的組合。傳統(tǒng)上，科學(xué)家們需要花費(fèi)數(shù)年甚至數(shù)十年的時間，在實(shí)驗室里一個一個地測試不同的分子組合，看看哪種能成為治療疾病的良藥。這個過程不僅耗時耗力，更像是在茫茫大海中撈針。

這項由韓國科學(xué)技術(shù)院（KAIST）人工智能實(shí)驗室領(lǐng)導(dǎo)、聯(lián)合LG人工智能研究院和首爾國立大學(xué)共同完成的研究，發(fā)表于2025年2月《神經(jīng)信息處理系統(tǒng)進(jìn)展》期刊，為這個難題帶來了突破性解決方案。感興趣的讀者可以通過論文編號arXiv:2602.17602查詢完整研究內(nèi)容。

傳統(tǒng)的分子設(shè)計方法主要分為兩大類。第一類把分子當(dāng)作文字來處理，就像把分子結(jié)構(gòu)寫成一串特殊的化學(xué)"密碼"，然后讓計算機(jī)像學(xué)習(xí)語言一樣學(xué)會生成新的分子密碼。這種方法雖然能生成有效的分子，但就像背書一樣，容易產(chǎn)生千篇一律的結(jié)果，缺乏創(chuàng)新性。第二類方法則把分子看作由原子和化學(xué)鍵組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，就像城市的交通網(wǎng)絡(luò)圖一樣，每個原子是一個站點(diǎn)，化學(xué)鍵是連接站點(diǎn)的道路。這種方法更能捕捉分子的真實(shí)結(jié)構(gòu)特征，能設(shè)計出更多樣化的分子，但問題在于生成的分子經(jīng)常不符合化學(xué)規(guī)律，就像設(shè)計出的交通網(wǎng)絡(luò)在現(xiàn)實(shí)中無法正常運(yùn)行。

研究團(tuán)隊面臨的核心挑戰(zhàn)是：如何既保持圖網(wǎng)絡(luò)方法的結(jié)構(gòu)創(chuàng)新能力，又確保生成的分子符合化學(xué)規(guī)律？他們發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有方法存在兩個關(guān)鍵缺陷。首先，現(xiàn)有的分子生成過程把每種原子都當(dāng)作完全獨(dú)立的個體來處理，忽略了化學(xué)世界中原子間存在天然的親緣關(guān)系。比如，在化學(xué)世界里，氮原子和氧原子比氮原子和氯原子更容易相互替換，但傳統(tǒng)方法無法識別這種化學(xué)直覺。其次，現(xiàn)有方法用過于簡化的標(biāo)簽來描述原子，就像用"人"這一個詞來描述所有人類，無法區(qū)分"上班族"、"學(xué)生"、"醫(yī)生"等不同身份的人。在分子世界里，同樣是碳原子，但處于苯環(huán)中的芳香性碳原子和普通的碳原子具有截然不同的化學(xué)性質(zhì)，傳統(tǒng)方法無法有效區(qū)分它們。

為了解決這些問題，研究團(tuán)隊開發(fā)了名為MolHIT的新框架。這個框架的核心創(chuàng)新在于兩個方面：分層離散擴(kuò)散模型和解耦原子編碼技術(shù)。

一、分層離散擴(kuò)散模型：從粗到精的智能生成策略

分層離散擴(kuò)散模型就像是一個經(jīng)驗豐富的廚師制作復(fù)雜菜肴的過程。傳統(tǒng)方法就像直接把所有食材混在一起烹飪，很容易做出奇怪的味道。而MolHIT的方法更像是先決定要做什么類型的菜（中式還是西式），然后確定具體的菜品（紅燒肉還是糖醋排骨），最后才處理具體的調(diào)料搭配。

在分子生成的語境下，這個過程被分為三個層次。最開始，系統(tǒng)生成的是完全隨機(jī)的"噪聲"狀態(tài)，就像一堆雜亂無章的積木塊。然后，系統(tǒng)首先將這些噪聲逐步轉(zhuǎn)化為中等層次的化學(xué)基團(tuán)，比如決定這部分區(qū)域應(yīng)該是"鹵素元素區(qū)"（包括氟、氯、溴等）、"氮氧硫區(qū)"還是"芳香環(huán)區(qū)"。這就像先規(guī)劃城市的功能區(qū)域，決定哪里是商業(yè)區(qū)、哪里是住宅區(qū)。接下來，系統(tǒng)在每個功能區(qū)內(nèi)部繼續(xù)細(xì)化，將"鹵素元素區(qū)"具體化為氟原子、氯原子或溴原子，將"芳香環(huán)區(qū)"具體化為苯環(huán)中的碳原子、氮原子等。

這種分層方法的妙處在于充分利用了化學(xué)知識中的層次關(guān)系。研究團(tuán)隊通過數(shù)學(xué)證明確保了這個過程的理論正確性，建立了嚴(yán)格的數(shù)學(xué)框架來保證生成過程的穩(wěn)定性和可控性。具體來說，他們定義了一系列遞減的時間參數(shù)αt和βt來控制不同層次間的轉(zhuǎn)換速度，并證明了這種轉(zhuǎn)換滿足數(shù)學(xué)上的Chapman-Kolmogorov方程，確保了整個生成過程的數(shù)學(xué)一致性。

在實(shí)際應(yīng)用中，研究團(tuán)隊采用了一種被他們稱為"項目-噪聲采樣器"的特殊技術(shù)。傳統(tǒng)方法在每一步生成中都嚴(yán)格按照數(shù)學(xué)理論要求的后驗概率分布進(jìn)行采樣，這雖然理論上正確，但在實(shí)踐中往往限制了分子結(jié)構(gòu)的多樣性探索。新的采樣器采用了更靈活的策略：先根據(jù)模型預(yù)測生成一個候選分子結(jié)構(gòu)，然后將這個候選結(jié)構(gòu)重新加噪到前一個時間步，這樣既保持了生成的多樣性，又確保了化學(xué)合理性。同時，他們還引入了溫度采樣和nucleus采樣技術(shù)，通過調(diào)節(jié)"溫度"參數(shù)來控制生成結(jié)果的質(zhì)量和新穎性之間的平衡。

二、解耦原子編碼：讓每個原子都有專屬身份證

解耦原子編碼技術(shù)解決了傳統(tǒng)方法中"一個標(biāo)簽描述所有情況"的問題。這就像為每個人制作詳細(xì)的身份證，不僅標(biāo)明基本的"人類"身份，還要注明具體的職業(yè)、居住地、特殊技能等信息。

在傳統(tǒng)的分子表示方法中，所有的碳原子都被簡單地標(biāo)記為"C"，無論它們是在普通的鏈狀結(jié)構(gòu)中，還是在具有特殊性質(zhì)的芳香環(huán)中。這種簡化造成了嚴(yán)重的信息丟失。研究團(tuán)隊通過實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，使用傳統(tǒng)編碼方法時，在分子重構(gòu)任務(wù)中，含有特殊氮原子結(jié)構(gòu)（如吡咯氮[nH]）的分子重構(gòu)成功率僅為1.9%，這意味著模型幾乎無法正確理解和生成這些重要的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

新的解耦原子編碼方法為每個原子分配了多維度的身份標(biāo)識。以氮原子為例，系統(tǒng)不再簡單地用"N"來表示，而是會區(qū)分"普通氮原子（N）"、"芳香環(huán)中的氮原子（n）"、"帶正電荷的氮原子（N+）"、"吡咯型氮原子（nH）"等不同類型。這種精細(xì)化的區(qū)分使得模型能夠準(zhǔn)確理解不同原子在分子中的具體作用和性質(zhì)。

在MOSES數(shù)據(jù)集上，研究團(tuán)隊將原本的7種基本原子類型擴(kuò)展為12種精細(xì)化標(biāo)記，在GuacaMol數(shù)據(jù)集上更是從12種基本類型擴(kuò)展到56種精細(xì)化標(biāo)記。這種擴(kuò)展不是簡單的數(shù)量增加，而是基于化學(xué)原理的系統(tǒng)性分類。比如，他們將原子按照芳香性（是否在芳香環(huán)中）、電荷狀態(tài)（中性、帶正電、帶負(fù)電）、氫化程度等維度進(jìn)行分類，確保每種分類都對應(yīng)真實(shí)的化學(xué)差異。

使用解耦原子編碼后，分子重構(gòu)的成功率從傳統(tǒng)方法的80.4%提升到接近100%。更重要的是，生成的分子中包含特殊原子結(jié)構(gòu)的比例也顯著提升，使得模型能夠生成更多樣化和化學(xué)意義更豐富的分子結(jié)構(gòu)。

三、采樣優(yōu)化：在質(zhì)量與創(chuàng)新之間找到完美平衡

研究團(tuán)隊還開發(fā)了創(chuàng)新的采樣策略來進(jìn)一步優(yōu)化生成效果。他們發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的采樣方法往往在分子生成的質(zhì)量（化學(xué)有效性）和新穎性（結(jié)構(gòu)創(chuàng)新性）之間存在權(quán)衡困境。高質(zhì)量往往意味著生成的分子過于保守，缺乏創(chuàng)新性；而追求新穎性則容易產(chǎn)生化學(xué)上不合理的結(jié)構(gòu)。

為了解決這個問題，他們引入了溫度采樣和top-p（nucleus）采樣技術(shù)。溫度采樣通過調(diào)節(jié)一個"溫度"參數(shù)來控制生成過程的隨機(jī)性，較低的溫度使生成過程更加確定性，傾向于產(chǎn)生化學(xué)上更穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)；較高的溫度則增加隨機(jī)性，鼓勵生成更新穎的結(jié)構(gòu)。Top-p采樣則在每一步生成中只考慮累積概率達(dá)到閾值p的候選原子，過濾掉概率極低的不合理選擇，同時保持足夠的多樣性。

實(shí)驗結(jié)果顯示，當(dāng)top-p值設(shè)置為0.8時，MolHIT能夠達(dá)到最佳的質(zhì)量-新穎性平衡，生成的分子既具有高達(dá)99.4%的化學(xué)有效性，又保持了95.1%的高質(zhì)量分?jǐn)?shù)。這種精確的參數(shù)控制使得研究人員可以根據(jù)具體需求調(diào)節(jié)生成策略，在藥物發(fā)現(xiàn)的不同階段應(yīng)用不同的采樣參數(shù)。

四、實(shí)驗驗證：全方位碾壓現(xiàn)有方法

研究團(tuán)隊在多個大規(guī)模分子數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了全面的實(shí)驗驗證，結(jié)果令人震撼。在最具權(quán)威性的MOSES基準(zhǔn)測試中，MolHIT在幾乎所有關(guān)鍵指標(biāo)上都實(shí)現(xiàn)了顯著突破。

在化學(xué)有效性方面，MolHIT達(dá)到了99.1%的驚人準(zhǔn)確率，這是圖形擴(kuò)散模型首次接近完美的表現(xiàn)。相比之下，之前最好的圖形擴(kuò)散方法DeFoG的有效性僅為92.8%，而其他方法如DiGress為87.1%，Cometh為87.2%。更令人印象深刻的是，MolHIT不僅超越了所有現(xiàn)有的圖形方法，甚至在有效性上與專門優(yōu)化過的序列方法（如SAFE-GPT的99.8%）相當(dāng)，這打破了長期以來認(rèn)為圖形方法在有效性上無法與序列方法競爭的觀念。

在結(jié)構(gòu)新穎性方面，MolHIT同樣表現(xiàn)出色。在衡量模型探索新化學(xué)空間能力的"支架新穎性"指標(biāo)上，MolHIT達(dá)到了0.39的分?jǐn)?shù)，顯著超過了之前的圖形方法（DeFoG和DiGress均為0.26），甚至超越了以探索性著稱的序列方法（CharRNN為0.29）。這意味著MolHIT不僅能生成化學(xué)上有效的分子，還能發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練數(shù)據(jù)中不存在的新穎分子骨架結(jié)構(gòu)。

在綜合質(zhì)量評估中，MolHIT取得了94.2%的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，這個分?jǐn)?shù)綜合考慮了分子的有效性、唯一性、合成可及性和藥物相似性。這一成績不僅超越了所有圖形擴(kuò)散方法，也超過了大部分序列方法，僅略低于一些高度優(yōu)化的序列模型。

研究團(tuán)隊還在更具挑戰(zhàn)性的GuacaMol數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了測試。與MOSES數(shù)據(jù)集不同，GuacaMol包含了更多帶電荷的分子和復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在這個更困難的測試中，MolHIT依然保持了87.1%的有效性，遠(yuǎn)超在同樣條件下訓(xùn)練的DiGress（74.7%）和加入解耦原子編碼的DiGress（65.2%）。這證明了MolHIT框架的穩(wěn)健性和普適性。

五、條件生成：精確控制分子屬性

除了無條件生成，研究團(tuán)隊還驗證了MolHIT在條件生成任務(wù)中的表現(xiàn)。條件生成是指根據(jù)特定的化學(xué)屬性要求生成分子，這在實(shí)際藥物發(fā)現(xiàn)中具有重要意義，就像根據(jù)病人的具體需求定制藥物一樣。

在多屬性條件生成實(shí)驗中，研究團(tuán)隊選擇了四個關(guān)鍵的分子屬性：藥物相似性（QED）、合成可及性（SA）、脂水分配系數(shù)（logP）和分子量（MW）。這些屬性就像是分子的"體檢指標(biāo)"，決定了分子是否具有成為藥物的潛力。

實(shí)驗結(jié)果顯示，MolHIT在所有四個屬性上的控制精度都達(dá)到了新的高度。平均絕對誤差從基線方法的0.122降低到0.058，相當(dāng)于誤差減少了52.4%。在相關(guān)性分析中，MolHIT與目標(biāo)屬性的皮爾森相關(guān)系數(shù)達(dá)到了0.807，其中在脂水分配系數(shù)的控制上幾乎達(dá)到了完美的0.950相關(guān)性。更重要的是，即使在嚴(yán)格的屬性控制要求下，生成分子的有效性依然保持在96.31%的高水平。

在支架擴(kuò)展任務(wù)中，MolHIT也展現(xiàn)了出色的能力。支架擴(kuò)展是指在給定分子骨架的基礎(chǔ)上，生成完整的分子結(jié)構(gòu)，就像在建筑的框架基礎(chǔ)上設(shè)計完整的房屋。在這個任務(wù)中，MolHIT的有效性達(dá)到了83.9%，遠(yuǎn)高于DiGress的50.8%，同時在精確匹配率上也取得了顯著提升，在Top-1和Top-5匹配率上分別達(dá)到了3.92%和9.79%。

六、消融實(shí)驗：解析成功的關(guān)鍵因素

為了理解MolHIT成功的具體原因，研究團(tuán)隊進(jìn)行了詳細(xì)的消融實(shí)驗，逐一驗證每個技術(shù)組件的貢獻(xiàn)。他們從基礎(chǔ)的DiGress方法開始，逐步加入解耦原子編碼、項目-噪聲采樣器和分層離散擴(kuò)散模型，觀察每一步改進(jìn)對最終性能的影響。

結(jié)果顯示，每個組件都對最終性能產(chǎn)生了顯著的正面影響。加入解耦原子編碼后，質(zhì)量分?jǐn)?shù)從82.5%提升到87.6%，有效性從87.1%提升到96.2%，這證明了精細(xì)化原子表示的重要性。引入項目-噪聲采樣器后，質(zhì)量分?jǐn)?shù)進(jìn)一步提升到92.9%，有效性達(dá)到99.4%，驗證了采樣策略優(yōu)化的價值。最后加入分層離散擴(kuò)散模型后，系統(tǒng)達(dá)到了最終的94.2%質(zhì)量分?jǐn)?shù)和99.1%有效性，證明了分層生成策略的有效性。

特別值得注意的是，研究團(tuán)隊還驗證了溫度采樣參數(shù)的影響。他們發(fā)現(xiàn)，隨著top-p值從1.0降低到0.8，生成質(zhì)量穩(wěn)步提升，但當(dāng)參數(shù)進(jìn)一步降低時，雖然質(zhì)量繼續(xù)提高，但結(jié)構(gòu)新穎性會急劇下降。這為實(shí)際應(yīng)用中的參數(shù)選擇提供了重要指導(dǎo)。

說到底，這項研究的最大意義在于首次讓基于圖結(jié)構(gòu)的分子生成方法在保持結(jié)構(gòu)創(chuàng)新能力的同時，也達(dá)到了接近完美的化學(xué)準(zhǔn)確性。這打破了長期以來存在于該領(lǐng)域的性能天花板，為AI輔助藥物發(fā)現(xiàn)開辟了新的道路。

從實(shí)際應(yīng)用角度來看，MolHIT的突破意味著藥物研發(fā)人員現(xiàn)在可以更加信任AI生成的分子建議。以往，研究人員需要花費(fèi)大量時間驗證AI生成分子的化學(xué)合理性，現(xiàn)在這個過程可以大大簡化。同時，99.1%的有效性意味著在1000個AI生成的分子中，只有不到10個是化學(xué)上不合理的，這大大降低了后續(xù)實(shí)驗驗證的成本。

更重要的是，MolHIT展現(xiàn)出的在質(zhì)量和創(chuàng)新性之間的精確平衡能力，為不同階段的藥物發(fā)現(xiàn)提供了靈活的工具。在早期的藥物篩選階段，研究人員可以調(diào)節(jié)參數(shù)以鼓勵更多的結(jié)構(gòu)創(chuàng)新，發(fā)現(xiàn)全新的藥物骨架。在后期的優(yōu)化階段，則可以調(diào)節(jié)參數(shù)以確保生成的分子變體都具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性和合成可能性。

這項研究不僅在技術(shù)上實(shí)現(xiàn)了突破，更重要的是證明了將化學(xué)領(lǐng)域知識與先進(jìn)AI技術(shù)深度融合的巨大潛力。通過引入化學(xué)直覺（分層化學(xué)基團(tuán)關(guān)系）和精確的原子描述（解耦原子編碼），MolHIT展示了如何讓AI系統(tǒng)更好地理解和遵循科學(xué)規(guī)律，這種思路對其他科學(xué)領(lǐng)域的AI應(yīng)用也具有重要的借鑒價值。

未來，隨著這種技術(shù)的進(jìn)一步完善和推廣，我們有理由期待AI在藥物發(fā)現(xiàn)中扮演更加重要的角色，不僅能夠加速新藥的發(fā)現(xiàn)過程，還能夠探索人類研究人員可能忽略的新穎化學(xué)空間。這最終可能會為治療目前無藥可醫(yī)的疾病帶來新的希望，讓AI真正成為人類健康的守護(hù)者。

Q&A

Q1：MolHIT是什么技術(shù)？

A：MolHIT是由韓國科學(xué)技術(shù)院開發(fā)的分子生成人工智能框架，它能夠自動設(shè)計新的藥物分子。與傳統(tǒng)方法不同，MolHIT采用分層生成策略和精細(xì)化原子描述，在保持創(chuàng)新性的同時達(dá)到了99.1%的化學(xué)準(zhǔn)確率，這是圖形擴(kuò)散模型首次接近完美表現(xiàn)。

Q2：MolHIT比現(xiàn)有的分子生成方法好在哪里？

A：MolHIT的最大優(yōu)勢是同時實(shí)現(xiàn)了高準(zhǔn)確性和高創(chuàng)新性。傳統(tǒng)的圖形方法雖然能生成新穎結(jié)構(gòu)但準(zhǔn)確率只有87-93%，而序列方法雖然準(zhǔn)確率高但缺乏創(chuàng)新。MolHIT通過分層化學(xué)基團(tuán)生成和解耦原子編碼技術(shù)，將準(zhǔn)確率提升到99.1%，同時在結(jié)構(gòu)新穎性上也超越了現(xiàn)有方法。

Q3：MolHIT對藥物研發(fā)有什么實(shí)際意義？

A：MolHIT能夠大大加速藥物發(fā)現(xiàn)過程并降低成本。99.1%的準(zhǔn)確率意味著研究人員不需要花費(fèi)大量時間驗證AI生成分子的合理性，1000個生成分子中只有不到10個不符合化學(xué)規(guī)律。同時，它還能發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練數(shù)據(jù)中不存在的新分子結(jié)構(gòu)，為治療疑難疾病提供新的可能性。