引言：

細(xì)胞周期依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）的問世，顯著改善了HR+晚期乳腺癌患者的生存預(yù)后。目前，內(nèi)分泌治療+CDK4/6i已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案1。然而，隨著該治療方案的廣泛應(yīng)用，耐藥問題逐漸凸顯，許多患者在治療后仍會(huì)面臨疾病進(jìn)展的困境，且這些患者當(dāng)前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)治療方案。因此，深入剖析CDK4/6i的耐藥機(jī)制，并探索有效的應(yīng)對(duì)策略，成為當(dāng)前臨床研究的關(guān)鍵課題。本文將系統(tǒng)梳理相關(guān)研究成果，為臨床實(shí)踐提供參考。

耐藥溯源：CDK4/6i耐藥機(jī)制

CDK4/6i經(jīng)治后進(jìn)展的耐藥機(jī)制復(fù)雜，涉及多個(gè)分子通路的異常調(diào)控，主要包括：PI3K/AKT信號(hào)通路過度激活；RB1分子改變；細(xì)胞周期蛋白失調(diào)；FGFR通路分子改變；抑癌基因非典型鈣粘蛋白1（FAT1）缺失、Hippo通路失活及CDK6過表達(dá)；TP53通路改變，包括TP53功能缺失突變和MDM2擴(kuò)增；極光激酶A（AURKA）上調(diào)；RAS/MAPK通路過度激活；致病性胚系突變等2。

破局利器：CDK4/6i耐藥后的治療方案

面對(duì)CDK4/6i耐藥的臨床挑戰(zhàn)，國(guó)內(nèi)外研究者開展了大量探索，形成了多種潛在的后續(xù)治療策略，包括CDK4/6i跨線治療、靶向PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑、口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等，為患者提供了新的治療方向。

?CDK4/6i跨線治療再思考：循證之下的審慎施策

CDK4/6i一線治療能顯著延長(zhǎng)HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS），但對(duì)于治療進(jìn)展后再次使用CDK4/6i進(jìn)行跨線治療的療效，不同研究的結(jié)果尚未統(tǒng)一。

部分研究顯示出積極結(jié)果：II期MAINTAIN研究中，既往接受瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療進(jìn)展的患者，繼續(xù)使用瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的中位PFS為5.29個(gè)月，顯著優(yōu)于安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的2.76個(gè)月（HR=0.57，P=0.006）3；III期postMONARCH研究表明，阿貝西利+氟維司群治療既往CDK4/6i經(jīng)治患者的中位PFS為6.0個(gè)月，優(yōu)于安慰劑+氟維司群的5.3個(gè)月（HR=0.73，P=0.017）4；另一項(xiàng)III期EMBER-3研究也表明，相較于Imlunestrant單藥組，Imlunestrant聯(lián)合阿貝西利可以顯著改善既往CDK4/6i經(jīng)治患者的中位PFS（10.9個(gè)月 vs 5.5個(gè)月，HR=0.59，P＜0.0001)5。

但也有研究未能證實(shí)跨線治療的優(yōu)勢(shì)：PALMIRA研究結(jié)果顯示，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的中位PFS為4.9個(gè)月，與單獨(dú)內(nèi)分泌治療的3.6個(gè)月相比，未達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.84，P=0.149）6。

因此，綜合現(xiàn)有研究，CDK4/6i跨線治療的確切療效尚存爭(zhēng)議，其在臨床中的應(yīng)用仍需進(jìn)行審慎評(píng)估與個(gè)體化決策。在第八版晚期乳腺癌國(guó)際共識(shí)指南（ABC8）專家投票中，90%以上專家認(rèn)為在CDK4/6i治療后出現(xiàn)進(jìn)展的情況下繼續(xù)使用CDK4/6i通常并非優(yōu)選方案，除非無其他可聯(lián)合內(nèi)分泌治療的靶向藥物可用，且前期CDK4/6i治療持續(xù)時(shí)間超過12個(gè)月。若確需使用，建議同時(shí)更換CDK4/6i和內(nèi)分泌治療藥物7。

? 靶向PI3K/AKT通路抑制劑：基因檢測(cè)指導(dǎo)的耐藥攻堅(jiān)

中國(guó)HR+晚期乳腺癌患者約有60%存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變，這類基因異常與患者預(yù)后不良密切相關(guān)8,9。國(guó)內(nèi)外指南均建議在首次復(fù)發(fā)時(shí)或疾病進(jìn)展時(shí)進(jìn)行PIK3CA/AKT1/PTEN等基因檢測(cè)，對(duì)于存在基因改變的患者，靶向PI3K/AKT通路抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療成為重要選擇1,10。

AKT抑制劑

卡匹色替是一種口服生物利用度高的小分子抑制劑，可抑制3種同工型AKT1/2/3及下游mTOR蛋白11。CAPItello-291研究納入了708例既往接受過芳香化酶抑制劑（AI）治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中，69.1%患者接受過CDK4/6i治療，40.8%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變，旨在評(píng)估卡匹色替聯(lián)合氟維司群在該人群中的療效及安全性。結(jié)果顯示，在PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改變的患者中，與安慰劑+氟維司群相比，卡匹色替聯(lián)合氟維司群可顯著改善患者的中位PFS（7.3個(gè)月 vs. 3.1個(gè)月, HR=0.5, P<0.001）11;在PIK3CA突變、AKT1突變及PTEN突變?nèi)巳褐杏^察到一致獲益，HR分別為0.51、0.51和0.4312。

PI3Kα抑制劑

伊那利塞是一種新型選擇性PI3Kα抑制劑，Ⅲ期INAVO120研究表明，在輔助內(nèi)分泌治療期間或治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)且伴PIK3CA突變的晚期一線患者中，伊那利塞+氟維司群+哌柏西利組的中位PFS為15個(gè)月，顯著優(yōu)于安慰劑+氟維司群+哌柏西利組的7.3個(gè)月（HR=0.42，P<0.001）13。需注意的是，該研究中經(jīng)CDK4/6i治療的患者比例僅為1.2%13。

mTOR抑制劑

mTOR位于PI3K/AKT通路下游，依維莫司是一種mTOR抑制劑，在Ⅲ期BOLERO-2研究中，依維莫司聯(lián)合依西美坦二線治療顯著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（7.8個(gè)月 vs 3.2個(gè)月，HR=0.45，P＜0.001），值得注意的是，由于開展時(shí)間較早，該研究未納入CDK4/6i經(jīng)治的患者14。

? 口服SERD藥物：ESR1突變?nèi)巳旱闹委熜抡鹿?jié)

晚期乳腺癌患者中，ESR1突變頻率達(dá)30%~40%，傳統(tǒng)SERD藥物氟維司群受劑型和藥代動(dòng)力學(xué)限制，臨床使用便利性不足，而新型口服SERD藥物憑借較高的生物利用度，為ESR1突變患者帶來了新的治療選擇9。

Elacestrant是首個(gè)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批的口服SERD藥物9，Ⅲ期EMERALD研究納入了既往接受CDK4/6i聯(lián)合AI或氟維司群治療進(jìn)展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，結(jié)果顯示，在ESR1突變患者中，Elacestrant組的中位PFS顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療組（3.8個(gè)月 vs 1.9個(gè)月，HR=0.55，P=0.0005），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低45%；其中既往接受內(nèi)分泌+CDK4/6i治療≥12個(gè)月的患者，Elacestrant單藥治療的中位PFS為8.6個(gè)月，同樣優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療組的1.9個(gè)月（HR=0.41）15。

Imlunestrant是新一代具有腦滲透性的口服SERD藥物，EMBER-3研究納入了既往接受AI±CDK4/6i后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，Imlunestrant單藥組中，59.8%患者既往接受過CDK4/6i治療16。結(jié)果顯示，在ESR1突變患者中，Imlunestrant單藥組的中位PFS為5.5個(gè)月，顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組的3.8個(gè)月（(HR=0.62，P=0.0007）5。在總生存期（OS）方面，Imlunestrant單藥組的中位OS為34.5個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療組為23.1個(gè)月，兩組間HR為0.60，p=0.0043，未達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性界值5。

Giredestrant也是新一代口服SERD藥物，evERA研究評(píng)估了Giredestrant聯(lián)合依維莫司在CDK4/6i經(jīng)治ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的療效。結(jié)果顯示，在ESR1突變患者中，與標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療聯(lián)合依維莫司組相比，Giredestrant聯(lián)合依維莫司組的中位PFS顯著延長(zhǎng)（9.99個(gè)月 vs 5.45個(gè)月，HR=0.38，p<0.0001）17。

?ADC藥物：靶向治療的新探索

近年來，ADC藥物同樣在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療中取得了突破性進(jìn)展，憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制為CDK4/6i經(jīng)治、無最佳內(nèi)分泌治療選擇的人群帶來了顯著臨床獲益。

德曲妥珠單抗（T-DXd）是一種由抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗、可裂解的四肽連接子及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑共同構(gòu)成的HER2 ADC藥物18。DESTINY-Breast04研究納入了既往接受過1-2線化療且內(nèi)分泌難治的HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者，旨在評(píng)估T-DXd對(duì)比醫(yī)生選擇的治療方案（TPC）在該人群中的療效和安全性19。該研究中，約70%的HR+患者既往接受過CDK4/6i治療。結(jié)果顯示，在HR+患者中，T-DXd組的中位PFS較TPC組顯著延長(zhǎng)（10.1個(gè)月 vs. 5.4個(gè)月，HR=0.51，p<0.001）；總生存期（OS）也顯著優(yōu)于TPC組（23.9個(gè)月 vs. 17.5個(gè)月，HR=0.64，p=0.003）19。DESTINY-Breast06研究則探索了T-DXd對(duì)比研究者選擇的化療在內(nèi)分泌±CDK4/6i經(jīng)治的HR+/HER2（超）低表達(dá)患者中的療效。結(jié)果顯示，在HR+/HER2低表達(dá)人群中，T-DXd組較研究者選擇的化療組獲得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的中位PFS延長(zhǎng)（13.2個(gè)月 vs 8.1個(gè)月，HR=0.62，P＜0.0001）；在HER2超低表達(dá)患者亞組中，T-DXd同樣帶來了一致的PFS獲益（13.2個(gè)月 vs 8.3個(gè)月；HR=0.78）20。

德達(dá)博妥單抗（Dato-DXd）是一種由靶向TROP2的人源化單抗MAAP-9001a抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑DXd通過GGFG四肽連接子連接而成的TROP2 ADC藥物21。TROPION-Breast01研究納入了既往在不可手術(shù)/轉(zhuǎn)移階段接受過1-2線化療且存在內(nèi)分泌治療耐藥或不適合接受內(nèi)分泌治療的HR+/HER2-乳腺癌患者，80%以上的患者既往接受過CDK4/6i治療，旨在評(píng)估Dato-DXd對(duì)比研究者選擇的化療（ICC）在該人群中的療效和安全性。結(jié)果顯示，與ICC相比，Dato-DXd使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%（HR=0.63，P<0.0001），Dato-DXd組和ICC組的中位PFS分別為6.9個(gè)月和4.9個(gè)月22。

戈沙妥珠單抗（SG）是由人源化抗Trop-2單克隆抗體hRS7和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑伊立替康的活性代謝產(chǎn)物SN-38通過可水解的pH敏感連接子CL2A組成的TROP2 ADC藥物23。TROPiCS-02研究納入既往接受過至少一種內(nèi)分泌治療和CDK4/6i治療，且接受過2-4線晚期化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，旨在評(píng)估SG對(duì)比化療在該人群中的療效和安全性。初步分析顯示，與化療相比，SG組的mPFS顯著改善，使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%（5.5個(gè)月 vs. 4.0個(gè)月；HR=0.66，p=0.0003）24。

總結(jié)

CDK4/6i的出現(xiàn)為HR+晚期乳腺癌患者帶來了顯著的生存獲益，但耐藥問題仍是臨床治療中不可回避的挑戰(zhàn)。目前，針對(duì)CDK4/6i耐藥的治療策略正處于多維度探索階段，尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，其中部分方案已在臨床研究中取得顯著進(jìn)展，為患者提供了更多治療選擇。未來，隨著對(duì)CDK4/6i耐藥機(jī)制研究的不斷深入，以及精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，有望實(shí)現(xiàn)基于患者個(gè)體分子特征的個(gè)體化治療，進(jìn)一步優(yōu)化治療方案，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。同時(shí)，更多新型藥物和聯(lián)合治療策略的研發(fā)與探索，將為HR+晚期乳腺癌CDK4/6i耐藥患者帶來新的希望，推動(dòng)臨床治療水平邁向新的高度。

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