上海
在超過一半的人類癌癥中，都有一個(gè)共同的基因發(fā)生著突變——
TP53。其編碼的p53，也成為腫瘤研究領(lǐng)域最受矚目的明星蛋白之一。不同于典型致癌基因的異常激活，
TP53突變多表現(xiàn)為腫瘤抑制功能缺失，使傳統(tǒng)抑制劑策略難以奏效。在最易引發(fā)癌癥的
TP53突變中，
Y220C突變排在第9位，
TP53 Y220C突變可在p53中產(chǎn)生一個(gè)獨(dú)特的、可接近并能容納小分子結(jié)合的“口袋”。這個(gè)獨(dú)特的結(jié)構(gòu)恰好為小分子藥物的精準(zhǔn)結(jié)合提供了可能。Rezatapopt是一款潛在“first-in-class”的小分子p53再激活劑，能夠選擇性結(jié)合p53 Y220C突變蛋白的特定“口袋”，從而恢復(fù)其野生型抑癌功能。臨床前研究顯示，rezatapopt對(duì)
TP53 Y220C突變具有高選擇性，不會(huì)激活野生型p53或其他突變型p53蛋白。
近日，PYNNACLE早期研究結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（
NEJM），表明rezatapopt在卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥中均展現(xiàn)出抗腫瘤活性，整體安全性可控。文章指出，針對(duì)
TP53 Y220C突變且 KRAS 野生型實(shí)體瘤的2期臨床研究正在進(jìn)行中。
截圖來源：
NEJM
PYNNACLE是一項(xiàng)單臂、多中心、1/2期臨床試驗(yàn)，納入既往已接受過多線治療（中位線數(shù)為3線）、攜帶
TP53 Y220C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者77例，覆蓋卵巢癌（30%）、胰腺癌（18%）、乳腺癌（13%）、結(jié)直腸癌（12%）等多種癌種。22例患者還同時(shí)攜帶有
KRAS突變，多為胰腺癌或結(jié)直腸癌。
研究采用劑量遞增和劑量優(yōu)化的設(shè)計(jì)。患者接受以下8種劑量之一的rezatapopt治療：150 mg、300 mg、600 mg、1150 mg、1500 mg、2000 mg、2500 mg（每日一次），或1500 mg（每日兩次），連續(xù)21天為一個(gè)治療周期。
研究確認(rèn)的藥物最大耐受劑量為1500 mg、每日兩次，而進(jìn)一步基于安全性、療效和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)等考慮，最終推薦用于2期研究的劑量為2000 mg、每日一次，隨餐服用。
安全性方面，治療期間幾乎所有患者都出現(xiàn)了至少一次不良事件，多為輕中度。常見的不良反應(yīng)為惡心和嘔吐，多數(shù)可通過對(duì)癥處理或調(diào)整服藥方式（隨餐）緩解。貧血是≥3級(jí)中最常見的不良事件。僅有3%的患者因治療相關(guān)不良事件停藥，表明藥物的安全性總體可控。
71例患者可評(píng)估療效。經(jīng)研究者評(píng)估，客觀緩解率為20%、中位緩解持續(xù)時(shí)間為7個(gè)月。中位無進(jìn)展生存期為4.3個(gè)月、中位總生存期為11.4個(gè)月。此外，14例確認(rèn)緩解的患者，均為KRAS野生型。在攜帶
TP53 Y220C突變且 KRAS 野生型、接受rezatapopt有效劑量范圍治療的患者，客觀緩解率為30%（14/46），而22例基線
KRAS突變的患者，則無一人確認(rèn)緩解。
總之，rezatapopt為攜帶
TP53 Y220C突變的實(shí)體瘤患者提供了一種潛在的口服靶向治療選擇。
點(diǎn)擊文末“閱讀原文/Read more”，即可訪問期刊官網(wǎng)閱讀完整論文。
題圖來源：123RF
參考資料
[1]Ecaterina E. Dumbrava, Geoffrey I. Shapiro, Aparna R. Parikh, et al. Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C–Mutated Tumors. NEJM. Published February 25, 2026. N Engl J Med 2026;394:872-883
免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。
版權(quán)說明：歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。轉(zhuǎn)載授權(quán)請(qǐng)?jiān)凇羔t(yī)學(xué)新視點(diǎn)」微信公眾號(hào)留言聯(lián)系。
特別聲明：以上內(nèi)容(如有圖片或視頻亦包括在內(nèi))為自媒體平臺(tái)“網(wǎng)易號(hào)”用戶上傳并發(fā)布，本平臺(tái)僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
