近日，山東大學展鵬/劉新泳&韓國化學技術研究院Meehyein Kim團隊一篇發(fā)表于國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的綜述文章，系統(tǒng)梳理了抗病毒藥物研發(fā)的百年歷程、當下挑戰(zhàn)與未來機遇。文章指出，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）大流行不僅是一場全球健康危機，更成為抗病毒藥物研發(fā)領域的關鍵轉(zhuǎn)折點。在后疫情時代，藥物研發(fā)正從傳統(tǒng)的跟仿向原始創(chuàng)新深刻轉(zhuǎn)型，人工智能（AI）、多靶點協(xié)同設計、以及針對宿主與病毒互作網(wǎng)絡等新策略，正成為提升研發(fā)成功率、應對病毒變異與耐藥性挑戰(zhàn)的核心驅(qū)動力。

臨床前藥物發(fā)現(xiàn)流程、策略與技術

研發(fā)策略的演進與融合：從“表型篩選”到“基于靶點”的雙軌并行

抗病毒藥物發(fā)展里程碑時間線

SARS-CoV-2的生命周期

文章回顧了抗病毒藥物的發(fā)展史，從1963年首個獲批的碘苷，到首個選擇性病毒激活前藥阿昔洛韋，再到首個抗艾滋病藥物齊多夫定，每一次突破都基于對病毒復制機制的更深理解。當前，藥物發(fā)現(xiàn)主要遵循兩大科學邏輯：基于表型的藥物發(fā)現(xiàn)和基于靶點的藥物發(fā)現(xiàn)。

• 表型篩選：直接在疾病模型（如抑制病毒復制）中評估化合物活性，優(yōu)勢在于可擴展“可成藥”靶點空間，尤其適用于機制不明或缺乏有效療法的疾病早期階段，在新穎的“首創(chuàng)”藥物發(fā)現(xiàn)中作用顯著。

• 靶點發(fā)現(xiàn)：專注于與疾病機制密切相關的特定靶點。隨著分子生物學革命和人類基因組時代到來，基于靶點的方法與多組學技術結合，正向系統(tǒng)級調(diào)控演進。

文章強調(diào)，這兩種策略的根本邏輯、技術路徑和應用場景不同，但未來藥物發(fā)現(xiàn)將深刻整合二者，實現(xiàn)“從現(xiàn)象到本質(zhì)”的全面突破。表型篩選在早期、尤其是發(fā)現(xiàn)新機制藥物上占優(yōu)；而基于靶點的策略在后期優(yōu)化已知靶點藥物、開發(fā)“跟進”藥物時效率更高。

于靶點的篩選(a)與表型篩選(b)的基本流程

挑戰(zhàn)與瓶頸：高突變率、臨床轉(zhuǎn)化困局與數(shù)據(jù)鴻溝

盡管藥物篩選技術和AI取得了顯著進展，但抗病毒藥物研發(fā)仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)。病毒的高突變率和易產(chǎn)生耐藥性的傾向是主要障礙之一。此外，病毒種類繁多、共性少，研發(fā)過程中需艱難平衡藥物的有效性與安全性。

臨床轉(zhuǎn)化是另一大瓶頸。藥物在人體內(nèi)的藥代動力學特性、以及藥物-病毒-宿主細胞之間復雜的相互作用，都可能影響其實際療效和安全性。

研發(fā)的高成本、高風險以及新技術應用的限制也構成了額外障礙。抗病毒藥物研發(fā)領域大型數(shù)據(jù)集的積累仍顯不足，公開數(shù)據(jù)集往往導致陽性結果，可能使模型訓練結果產(chǎn)生偏差。

未來方向：AI、納米技術與新興靶點的應用前景

多項新興技術推動了藥物發(fā)現(xiàn)領域的發(fā)展

為應對上述挑戰(zhàn)，文章指出，研究人員、企業(yè)和相關機構必須緊密協(xié)作，持續(xù)探索創(chuàng)新策略與方法。

• 人工智能的深度賦能：AI在藥物發(fā)現(xiàn)中的應用日益普遍，特別是在蛋白質(zhì)結構預測、藥物靶點識別和生物活性預測領域。生成式AI模型可用于設計針對特定靶點的新型分子，甚至能夠外推至訓練數(shù)據(jù)中未包含的靶點序列。AI驅(qū)動的表型篩選也正從經(jīng)驗性方法轉(zhuǎn)向面向機制的精準篩選。

• 納米技術的遞送革命：納米技術在抗病毒藥物遞送和疫苗開發(fā)中發(fā)揮了關鍵作用，mRNA疫苗中脂質(zhì)納米顆粒的應用便是典范。納米顆粒載體可實現(xiàn)藥物的時空控釋，提高療效、降低成本并減少毒副作用。然而，納米顆粒誘導的毒性、脫靶免疫反應、儲存或體循環(huán)中的不穩(wěn)定性等問題仍需跨學科合作解決。

• 新興靶點與策略的探索：1.靶向宿主因子：通過干擾特定的宿主細胞因子來遏制病毒復制，例如靶向宿主細胞激酶或DHODH，為開發(fā)廣譜抗病毒藥物提供了新思路。2.靶向蛋白降解技術：如蛋白水解靶向嵌合體分子，可特異性地降解病毒蛋白，其作用機制不同于傳統(tǒng)占據(jù)驅(qū)動的抑制劑，可能具有獨特的耐藥性譜，為克服病毒耐藥變異提供了新途徑。3.靶向無膜細胞器：關注液-液相分離等過程，為藥物發(fā)現(xiàn)提供了新的潛在方向。4.多特異性策略：如抗體偶聯(lián)藥物、以及能同時結合病毒和宿主蛋白的雙特異性分子，旨在提高療效精確性并減少副作用。

研究意義與未來展望

新冠大流行如同一場壓力測試，極大地加速了抗病毒藥物研發(fā)領域的技術迭代與策略反思。文章系統(tǒng)總結了由這場疫情催生的科學突破與技術創(chuàng)新，為后疫情時代抗病毒藥物研發(fā)的戰(zhàn)略規(guī)劃奠定了堅實基礎。未來，融合AI計算、創(chuàng)新遞送系統(tǒng)、以及針對病毒-宿主復雜互作網(wǎng)絡的多維策略，將成為開發(fā)更高效、更廣譜、更能應對耐藥性挑戰(zhàn)的新一代抗病毒療法的關鍵。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02539-7

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