作者：Tony

她今年 81 歲。遠(yuǎn)程復(fù)診的鏡頭里，她說話清楚、精神不錯(cuò)，甚至還能跟醫(yī)生開幾句玩笑。很難想象——她的肺癌（ALK陽性）已經(jīng)陪了她18年，腦轉(zhuǎn)移、放療、手術(shù)都經(jīng)歷過；而那串聽起來像“通關(guān)密碼”的藥名，她也幾乎都用過：克唑替尼、阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼……每一次有效都像是“搶回一點(diǎn)時(shí)間”，每一次耐藥又像是“把門再關(guān)上一點(diǎn)”。

直到有一天，所有獲批的ALK靶向藥都用盡了。臨床試驗(yàn)也因?yàn)樯眢w條件進(jìn)不去。就在大家都以為山窮水盡時(shí)，她的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)出人意料的決定：拿出一款白血病藥來接力。結(jié)果——她竟然穩(wěn)住了24個(gè)月以上。這款白血病藥就是吉瑞替尼，多年前就已在國內(nèi)獲批用于治療FLT3突變型急性髓系白血病（AML）。

圖片來源：包圖網(wǎng)

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為什么吉瑞替尼可以接力ALK陽性NSCLC后續(xù)靶向治療？

有人要問“白血病藥怎么會跑來治肺癌？” 這是源于，吉瑞替尼是“多面手”，手里也握著ALK這張牌。

吉瑞替尼最早是為FLT3突變AML開發(fā)并獲批的，但它的作用譜并不只盯著一個(gè)靶點(diǎn)——FLT3、AXL、ROS1等多條通路它都能壓制，其中也包括ALK。這就讓它在“已經(jīng)把標(biāo)準(zhǔn)ALK-TKI用到盡頭”的場景里，多了一個(gè)理論上的接力空間：既可能繼續(xù)壓ALK本身，又由于其 FLT3、AXL等多個(gè)激酶也具備抑制能力，也可能順手壓住部分“旁路激活”帶來的逃逸。

同時(shí)，在多線耐藥背景下，它在臨床前數(shù)據(jù)里表現(xiàn)得非常不錯(cuò)。譬如在ALK融合陽性的細(xì)胞株和小鼠腫瘤模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[1]，吉瑞替尼比阿來替尼的抗腫瘤活性更強(qiáng)，因?yàn)樵诓糠諥LK重排NSCLC細(xì)胞系中，吉瑞替尼在較低劑量下即可抑制細(xì)胞增殖，實(shí)現(xiàn)腫瘤生長的持續(xù)衰減，且暫未觀察到耐藥性產(chǎn)生。此外，表達(dá)EML4-ALK I1171N?+?F1174I復(fù)合突變的腫瘤在阿來替尼或洛拉替尼治療后并未完全縮小，短時(shí)間內(nèi)就可能重新再生長，然而在體內(nèi)模型中改用吉瑞替尼后，復(fù)發(fā)的腫瘤出現(xiàn)了顯著縮小。

再有，從機(jī)制層面看，吉瑞替尼的分子結(jié)構(gòu)與藥理特性為其在復(fù)雜耐藥背景下的臨床應(yīng)用提供了理論支撐。如果把耐藥突變想象成“鎖芯換了”，不同藥就是不同“鑰匙”。臨床前研究表明[2]，吉瑞替尼對L1196M、I1171N 等多種常見 ALK 繼發(fā)突變均具有較低 IC50 值（意味著藥物對這類耐藥突變的作用更強(qiáng)、更高效），尤其在 L1196M、G1269A 等突變中，其活性優(yōu)于洛拉替尼。

不同 ALK-TKI對ALK繼發(fā)突變的 IC50

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多線ALK靶向治療“耐藥”后，用吉瑞替尼獲得＞24個(gè)月的疾病控制

文章開篇提到的這位患者，是近期發(fā)表于《Lung Cancer》期刊中論文介紹的病例[3]?；颊呤?1歲的非洲裔美國女性，一生未吸煙，她在63歲時(shí)被診斷為IV期NSCLC，距今已超過18年。

早期她走過的是“傳統(tǒng)路線“：在確診ALK融合之前的7.5年里，接受過多種化療方案。直到2011年，對肝轉(zhuǎn)移病灶穿刺活檢，并進(jìn)行NGS檢測后才發(fā)現(xiàn)有ALK融合突變，治療策略從此徹底改變。

確診為ALK融合后，她幾乎把當(dāng)時(shí)能用的ALK靶向藥都“通關(guān)”了一遍：

• 克唑替尼：用藥16個(gè)月后進(jìn)展；
• 阿來替尼：約28個(gè)月后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，隨后繼續(xù)用阿來替尼4個(gè)月并搭配放療；
• 布格替尼：僅2個(gè)月，因突發(fā)性高血壓停用；
• 洛拉替尼：治療過程因副作用反復(fù)進(jìn)行劑量調(diào)整到最終停藥
• 100mg/天，2個(gè)月（期間進(jìn)行放射性腦壞死切除術(shù)）
• 75mg/天，1個(gè)月，（因認(rèn)知副作用調(diào)整用量）
• 25mg/天，約36個(gè)月（再次出現(xiàn)認(rèn)知副作用）
• 25mg/兩天，約21個(gè)月（最終因無法耐受藥物停藥）。
  

停用洛拉替尼后，患者的意識狀態(tài)有所改善。問題也隨之?dāng)[在眼前：還能怎么治？

患者及家屬有繼續(xù)治療意愿，但患者因腦轉(zhuǎn)移后遺癥不符合第四代ALK靶向藥NVL-655（奈拉達(dá)克替尼）的臨床試驗(yàn)要求，于是醫(yī)療團(tuán)隊(duì)充分溝通后選擇了一個(gè)“非典型”的方案：吉瑞替尼——理由正是前文提到的那些臨床前證據(jù)：它對ALK及多種耐藥突變可能仍有抑制活性。

該患者開始使用吉瑞替尼（80mg/天），3個(gè)月后，影像學(xué)檢查顯示左上肺葉腫塊縮小，且未出現(xiàn)明顯副作用。隨后增加劑量（120 mg/天）進(jìn)行維持治療，約16個(gè)月后的復(fù)查提示：部分獲得性耐藥相關(guān)信號在基因分型中出現(xiàn)“持續(xù)被清除”的趨勢。

左上肺葉腫塊縮小

更重要的是——截至文章發(fā)表時(shí)，患者仍在使用吉瑞替尼，并通過遠(yuǎn)程醫(yī)療追蹤持續(xù)保持良好狀態(tài)，CT檢查顯示原發(fā)腫瘤穩(wěn)定，癌胚抗原（CEA）水平保持較低。且沒有出現(xiàn)包括骨髓抑制在內(nèi)的影響到患者繼續(xù)治療的副作用。

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更多吉瑞替尼研究在開展中

吉瑞替尼目前不只是真實(shí)世界有醫(yī)生在零星的給患者使用，在國外其實(shí)也已有研究者推動了相關(guān)臨床試驗(yàn)在開展。

美國密歇根大學(xué)羅格爾癌癥中心早在2024年便啟動了吉瑞替尼治療ALK融合陽性NSCLC的I期臨床試驗(yàn)（NCT06225427）[4]，研究記錄最近更新于2025年10月。

該研究共分為三個(gè)隊(duì)列，患者必須屬于以下治療隊(duì)列之一：

• 隊(duì)列1：既往僅接受過第一代、第二代、第三代ALK靶向藥中的一種或幾種；
• 隊(duì)列2：既往接受過第一代、第二代、第三代ALK靶向藥中的一種或幾種，以及鉑類雙藥化療；
• 隊(duì)列3：既往接受過第一代、第二代、第三代ALK靶向藥中的一種或幾種，鉑類雙藥化療，以及任意數(shù)量的其他抗腫瘤藥物（包括免疫治療、標(biāo)準(zhǔn)治療或研究性藥物）。

相信隨著研究數(shù)據(jù)的成熟與披露，吉瑞替尼在ALK領(lǐng)域的治療價(jià)值將愈發(fā)清晰，也將幫助到更多有需要的患者。

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我能用吉瑞替尼么？

對于大家關(guān)心的“我能用吉瑞替尼嗎？”我想對大家說，這類治療策略的核心從來不是“照抄病例”，而是四個(gè)字：因人而異——尤其當(dāng)你討論的是跨適應(yīng)癥、后線接力這種更需要精細(xì)判斷的選擇。

一般來說，真正決定“能不能”的，是看是否符合下面幾類關(guān)鍵條件的綜合評估：

1. 治療路徑是否已走到后線。
2. 也就是：已使用并耐藥/不耐受了可及的ALK-TKI（以及是否合并化療等），確實(shí)處于“標(biāo)準(zhǔn)選擇幾乎沒有”的階段。
3. 基因檢測能不能提供“方向感”
4. 耐藥后有沒有復(fù)查NGS？是否仍以ALK為主要驅(qū)動？是否出現(xiàn)某些可能提示對吉瑞替尼仍敏感的突變線索？這些會直接影響醫(yī)生對“值不值得試”的判斷邏輯。
5. 身體條件與臟器功能能不能“撐得住”
6. 包括體能狀態(tài)、肝腎功能、合并用藥、既往不良反應(yīng)史等——因?yàn)楹缶€治療拼的不僅是“能不能打”，更是“能不能穩(wěn)穩(wěn)打下去”。
7. 臨床試驗(yàn)是否有機(jī)會優(yōu)先匹配
8. 如果能進(jìn)試驗(yàn)，往往能獲得更規(guī)范的劑量探索、監(jiān)測與隨訪。

走到“彈盡糧絕”的那一步，最讓人害怕的從來不是藥用完，而是心里先認(rèn)輸。但這個(gè)病例提醒我們：在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，治療不一定只有“標(biāo)準(zhǔn)答案”，有時(shí)也會出現(xiàn)“跨適應(yīng)癥接力”這樣的新解法——它不保證人人有效，卻可能在某些特定耐藥突變和身體條件允許的情況下，替患者再爭取一段寶貴的時(shí)間。

所以，如果你或家人正處在多線耐藥、選擇越來越少的階段，別急著放棄。把耐藥后的NGS、影像、既往用藥和副作用記錄整理好，和主治醫(yī)生一起把“還能打哪些牌”重新盤一遍：臨床試驗(yàn)?zāi)懿荒苓M(jìn)？有沒有更合適的個(gè)體化方案？值不值得嘗試跨適應(yīng)癥藥物？

門未必總能推開，但只要還愿意多看一眼，就可能找到那扇窗。我們不輕言放棄——因?yàn)橛袝r(shí)，下一張牌，就藏在你沒想到的地方。

圖源：包圖網(wǎng)

參考文獻(xiàn)

[1] https://doi.org/10.1111/cas.15958

[2] MIZUTA H, OKADA K, ARAKI M, et al. Gilteritinib overcomes lorlatinib resistance in ALK-rearranged cancer[J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 1261. doi: 10.1038/s41467-021-21396-w.

[3] Ou SI, Park CJ, Arter ZL, Nagasaka M. Successful and On-going Long-Term Disease Control (>24 Months) with Gilteritinib in an ALK+ NSCLC Patient with Brain Metastasis Who Has Progressed on Multiple ALK TKIs. A Case Report and Review of Literature on Gilteritnib. Lung Cancer (Auckl). 2025 Oct 22;16:139-145. doi: 10.2147/LCTT.S547128. PMID: 41158152; PMCID: PMC12555016.

[4]https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06225427

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