近日，吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院魏偉教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications（中國科學(xué)院I區(qū)，Top期刊，影響因子：14.7）上發(fā)表題為The CXCL8/MAPK/hnRNP-K axis enables susceptibility to infection by EV-D68, rhinovirus, and influenza virus in vitro的研究論文，首次揭示呼吸道病毒（包括EV-D68、鼻病毒和流感病毒等）在感染人呼吸道細(xì)胞過程中，通過主動(dòng)刺激和劫持CXCL8/MAPK/hnRNP-K信號(hào)軸以促進(jìn)病毒復(fù)制的共性機(jī)制，為理解病毒與宿主之間的復(fù)雜的相互作用關(guān)系提供了新的視角，同時(shí)為開發(fā)廣譜抗呼吸道病毒藥物提供了多個(gè)關(guān)鍵作用靶點(diǎn)。

研究人員首先發(fā)現(xiàn)EV-D68病毒的結(jié)構(gòu)蛋白VP4分子上存在一個(gè)類似免疫受體酪氨酸激活基序（Immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM motif）的模擬基序vITAM，能夠在病毒入侵的早期有效刺激細(xì)胞Syk/PI3K/AKT信號(hào)通路活化，進(jìn)而特異性上調(diào)CXCL8的蛋白表達(dá)與分泌。

細(xì)胞外聚積的CXCL8能夠被自身細(xì)胞和周邊細(xì)胞的膜受體CXCR1/2所識(shí)別，進(jìn)而將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，激活MAPK（MEK1/2-ERK1/2）信號(hào)通路引起核內(nèi)因子hnRNP-K的磷酸化。磷酸化修飾后會(huì)導(dǎo)致hnRNP-K蛋白顯著的從細(xì)胞核內(nèi)易位至細(xì)胞質(zhì)中。核蛋白hnRNP-K對(duì)EV-D68病毒RNA復(fù)制及病毒蛋白合成具有關(guān)鍵作用。然而，值得注意的是，EV-D68病毒的整個(gè)復(fù)制周期均在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行，而hnRNP-K主要定位于細(xì)胞核，這導(dǎo)致兩者在亞細(xì)胞定位上存在空間隔離。研究人員發(fā)現(xiàn)EV-D68病毒巧妙的利用ITAM模擬物誘騙細(xì)胞產(chǎn)生和分泌CXCL8，激活CXCL8/MAPK信號(hào)軸，誘導(dǎo)hnRNP-K蛋白進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中結(jié)合到病毒非編碼區(qū)（UTR），促進(jìn)病毒在呼吸道細(xì)胞中的有效復(fù)制。

進(jìn)一步的研究表明，CXCL8/MAPK/hnRNP-K信號(hào)軸對(duì)于鼻病毒、流感病毒及SARS-CoV-2感染呼吸道細(xì)胞的過程中均發(fā)揮著關(guān)鍵作用。所不同的是，流感病毒感染宿主細(xì)胞后，通過病毒蛋白NS1激活CXCL8的表達(dá)。隨后，CXCL8信號(hào)通路誘導(dǎo)hnRNP-K蛋白發(fā)生易位，hnRNP-K進(jìn)而與流感病毒的M mRNA相互作用，并攜帶M2 mRNA從細(xì)胞核遷移至細(xì)胞質(zhì)，從而促進(jìn)M2 mRNA的出核過程。這種差異化的感染機(jī)制表明，盡管CXCL8/MAPK/hnRNP-K信號(hào)軸在多種呼吸道病毒感染中具有共性，但每種病毒都通過獨(dú)特的途徑加以利用。這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新型廣譜抗呼吸道病毒干預(yù)策略提供了新的靶點(diǎn)和思路。

總的來說，本研究揭示了呼吸道病毒蛋白分子上的vITAM基序能夠激活CXCL8信號(hào)通路。病毒“借鑒”宿主趨化因子信號(hào)傳遞的作用模式，將有利于病毒復(fù)制的CXCL8信號(hào)在細(xì)胞間進(jìn)行傳遞，使病毒感染的細(xì)胞和周邊細(xì)胞內(nèi)的核因子hnRNP-K進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，促進(jìn)病毒RNA復(fù)制或mRNA出核，增加呼吸道細(xì)胞對(duì)病毒感染的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)病毒-宿主互作的理解，還為臨床治療提供了新思路——通過抑制CXCL8/MAPK/hnRNP-K信號(hào)軸，不僅有助于緩解CXCL8過度分泌造成的炎癥損傷，同時(shí)可直接遏制病毒的復(fù)制能力，實(shí)現(xiàn)“一石二鳥”的治療效果。

魏偉教授為該論文的獨(dú)立通訊作者，楊清然博士為第一作者。清華大學(xué)劉凱教授、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所孔暉暉研究員、吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科溫中梅教授等團(tuán)隊(duì)對(duì)本課題的完成提供了大力支持。本研究獲得了國家自然科學(xué)基金、吉林省科技發(fā)展計(jì)劃、教育部器官再造與移植教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題、吉林大學(xué)高層次科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)等項(xiàng)目支持。

原文 DOI: 10.1038/s41467-025-57094-0

本期編輯：小黃