北京
在經(jīng)著色處理后的電子顯微照片中，紅色的HIV病毒顆粒，正從藍(lán)色的受感染T細(xì)胞中復(fù)制釋放。圖片來源：美國國家過敏與傳染病研究所/Unsplash。
紅楓灣APP：2月18日，特拉華大學(xué)一研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表的一項(xiàng)新研究，發(fā)現(xiàn)了病毒蛋白整合酶此前未知的全新作用，為新的艾滋藥物研發(fā)提供了一個(gè)潛在的新方向。
為找到阻斷HIV傳播的新藥物靶點(diǎn)，特拉華大學(xué)化學(xué)與生物化學(xué)系教授Juan R. Perilla及其研究團(tuán)隊(duì)，十多年來一直在探究HIV的保護(hù)外殼（即病毒衣殼）及其內(nèi)部包裹蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能。
窺探HIV病毒顆粒內(nèi)部
Perilla表示，保護(hù)HIV病毒的衣殼形似一個(gè)略圓的冰激凌甜筒，直徑僅約120納米（大約是人類頭發(fā)直徑的1/800），極其微小、脆弱、結(jié)構(gòu)緊密且在不斷變化。觀察HIV內(nèi)部結(jié)構(gòu)絕非易事。
為揭示其隱藏的微觀結(jié)構(gòu)，研究團(tuán)隊(duì)與英法合作機(jī)構(gòu)開展了深度合作，并結(jié)合了先進(jìn)的顯微成像、分子建模和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證等多種技術(shù)。
?冷凍電鏡成像實(shí)驗(yàn)：在弗朗西斯·克里克研究所進(jìn)行，為隔絕振動和磁場干擾，該設(shè)備在地下約20米。樣品在毫秒內(nèi)被冷凍，溫度低于外太空環(huán)境，并使用電子束而非光線進(jìn)行成像，以捕捉原子級別的精細(xì)結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)。
Perilla表示，這種方法會產(chǎn)生數(shù)百萬張冷凍病毒顆粒的二維圖像，這些圖像必須經(jīng)過篩選、平均和配準(zhǔn)，才能構(gòu)建出三維模型，進(jìn)而清晰呈現(xiàn)單個(gè)蛋白的結(jié)構(gòu)（這一過程離不開高性能計(jì)算的支持）。
?在確定整體形狀后，分子建模提供了化學(xué)層面的細(xì)節(jié)。研究人員構(gòu)建了符合冷凍電鏡數(shù)據(jù)的原子級模型，揭示了病毒各組件如何相互嵌合。
?先前針對病毒抑制的實(shí)驗(yàn)也為該研究提供了更多見解。研究團(tuán)隊(duì)使用了名為ALLINIs的特殊抑制劑，來干擾整合酶形成更大聚集體（寡聚化）的過程。研究證實(shí)，該過程也會破壞整合酶與衣殼之間的相互作用。
研究發(fā)現(xiàn)
科學(xué)家們早已知曉，整合酶能幫助HIV將自身遺傳物質(zhì)插入人類DNA中。但這項(xiàng)新研究首次提供的直接證據(jù)表明——在HIV生命周期的更早階段（即病毒成熟為具有感染性的個(gè)體時(shí)），整合酶就發(fā)揮著關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)作用。
研究團(tuán)隊(duì)利用高分辨率冷凍電子顯微鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)，整合酶蛋白會形成黏性絲狀結(jié)構(gòu)，排列在衣殼內(nèi)部。這些絲狀結(jié)構(gòu)的每一段都能精準(zhǔn)嵌入衣殼的六邊形結(jié)構(gòu)中，同時(shí)緊緊抓住HIV的RNA基因組。這種拉鏈?zhǔn)降呐帕蟹绞綍M織和包裝病毒，為其劫持細(xì)胞并開始自我復(fù)制做好準(zhǔn)備。
Perilla表示，整合酶在HIV衣殼內(nèi)部發(fā)揮著結(jié)構(gòu)作用——這是出乎意料的。這種蛋白會形成絲狀結(jié)構(gòu)，將RNA錨定在衣殼上。沒有這些絲狀結(jié)構(gòu)，病毒就不具有感染性。
研究意義
Perilla表示，雖然一些臨床前抑制劑會影響這些相互作用，但美國食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)靶向整合酶這一結(jié)構(gòu)作用的藥物——這為藥物研發(fā)提供了一個(gè)充滿潛力的新方向。
Perilla表示，HIV會與人體長期共存，現(xiàn)有治療方法雖有效，但隨著HIV不斷變異，治療藥物也必須持續(xù)更新。我們希望幫助開發(fā)下一代抑制劑，爭取做出重大貢獻(xiàn)。
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