文 | 醫(yī)曜

兩個(gè)月之前，補(bǔ)體藥物賽道迎來重大突破。

美國FDA正式批準(zhǔn)Omeros公司的MASP-2抗體Yartemlea上市，用于治療成人及2歲以上兒童的造血干細(xì)胞移植相關(guān)血栓性微血管?。═A-TMA），這是全球首款獲批上市的靶向補(bǔ)體凝集素途徑關(guān)鍵蛋白MASP-2的藥物，為補(bǔ)體藥物賽道新增了重要靶點(diǎn)方向。受此消息影響，Omeros公司股價(jià)當(dāng)日大漲76%，彰顯出資本市場對MASP-2靶點(diǎn)成藥潛力的高度認(rèn)可。

盡管Yartemlea成功開創(chuàng)了MASP-2靶點(diǎn)的成藥歷史，實(shí)現(xiàn)了從0到1的突破，為這場遠(yuǎn)征踏出了關(guān)鍵一步，但這款藥物的營收天花板卻被早早鎖定——核心潛在適應(yīng)癥IgA腎病研發(fā)中折戟沉沙，成為這場遠(yuǎn)征路上最令人遺憾的“絆腳石”，也讓Omeros的爆款夢想戛然而止。

對于MASP-2靶點(diǎn)而言，IgA腎病無疑是最廣闊的市場“綠洲”，是這場遠(yuǎn)征中最值得爭奪的目標(biāo)，更極有可能是下一爆款補(bǔ)體藥物的誕生之地。這場困于IgA腎病的成藥遠(yuǎn)征，終究需要有人接過接力棒，來續(xù)寫“補(bǔ)體新貴”的傳奇？

01 MASP-2的一小步

作為MASP-2靶點(diǎn)的標(biāo)桿藥物，Yartemlea的上市打破了人們對于這一靶點(diǎn)的質(zhì)疑，為這場成藥遠(yuǎn)征破冰前行，但其選擇的首個(gè)落腳點(diǎn)——TA-TMA適應(yīng)癥，實(shí)在太小，終究只是這場遠(yuǎn)征中“臨時(shí)停靠的驛站”，而非最終目的地。

TA-TMA 是造血干細(xì)胞移植（HSCT）后發(fā)生的系統(tǒng)性血管內(nèi)皮損傷綜合征，其本身的發(fā)生率本就偏低：異基因 HSCT 后發(fā)生率約 20%，自體 HSCT 后不足 10%，而全球每年接受 HSCT 的患者總數(shù)僅約 10 萬例，疊加適應(yīng)癥的發(fā)生率限制，導(dǎo)致TA-TMA 的全球市場規(guī)模極小。Omeros 作為研發(fā)企業(yè)，不可能對這一適應(yīng)癥的市場潛力缺乏認(rèn)知，它之所以選擇這一適應(yīng)癥作為遠(yuǎn)征的起點(diǎn)，純屬無可奈何。

Yartemlea 的研發(fā)起點(diǎn)，本錨定了 IgA腎病這一臨床需求迫切的超大市場。IgA腎病是全球最常見的原發(fā)性腎小球疾病，不僅年發(fā)病率至少達(dá)每 10 萬人 2.5 例，且疾病進(jìn)展性極強(qiáng) ，40% 的患者確診后 20 年內(nèi)會(huì)進(jìn)展為終末期腎病，而全球尚無專門獲批的特效療法，這一臨床空白意味著潛在的重磅藥物市場，，也成為吸引所有玩家投身這場遠(yuǎn)征的核心動(dòng)力。

在IgA腎病二期臨床中Yartemlea交出了“顛覆歷史”的成績單：2021 年11月公布的更新數(shù)據(jù)顯示，其能使患者中位蛋白尿減少 64.4%，這一效果相當(dāng)于將患者的預(yù)期腎透析需求延遲 41.6 年。蛋白尿是IgA腎病疾病進(jìn)展的核心標(biāo)志物，如此顯著的臨床獲益，讓 Yartemlea 一度被視作IgA腎病特效藥的 “頭號種子”，也讓市場對 MASP-2 靶點(diǎn)的臨床價(jià)值充滿期待。

但創(chuàng)新藥研發(fā)的核心變數(shù)，始終在于三期臨床的驗(yàn)證能力，Yartemlea 也未能逃過這一 “生死大考”。

2023 年 10 月，Omeros 公布了該藥物治療IgA腎病的三期臨床中期數(shù)據(jù)，主要終點(diǎn)即 24 小時(shí)尿蛋白排泄（UPE）的減少幅度上，Yartemlea 與安慰劑相比未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。這一結(jié)果直接宣告了其IgA腎病適應(yīng)癥研發(fā)的失敗，也讓Yartemlea的成藥遠(yuǎn)征，在距離核心目標(biāo)最近的地方遭遇重創(chuàng)。Omeros 隨即宣布終止該適應(yīng)癥的臨床研究，且不再向 FDA 提交相關(guān)上市申請。

從二期的“驚為天人”到三期的“折戟沉沙”，這種臨床數(shù)據(jù)的巨大落差，既可能源于二期臨床樣本量較小、入組人群特征更優(yōu)的局限性，也可能反映出 MASP-2 靶點(diǎn)在IgA腎病中的作用機(jī)制仍有未被探明的細(xì)節(jié)。失守IgA腎病這一核心賽道后，Yartemlea 只能退而求其次，落腳于 TA-TMA 這一極小適應(yīng)癥，這是 Omeros 的無奈之舉，也是其為保住藥物商業(yè)價(jià)值的最后選擇。

盡管 Yartemlea 未能實(shí)現(xiàn)IgA腎病特效藥的突破，但其為 MASP-2 靶點(diǎn)的研發(fā)留下了關(guān)鍵的“路徑參考”，也讓IgA腎病成為這一靶點(diǎn)后續(xù)玩家的必爭之地。后續(xù)玩家若能在 Yartemlea 的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，解決其三期臨床失敗的核心問題，比如優(yōu)化入組人群的分層、調(diào)整給藥方案、聯(lián)合其他靶點(diǎn)藥物等，有望在 MASP-2 靶點(diǎn)的IgA腎病研發(fā)中實(shí)現(xiàn)突破，真正釋放這一靶點(diǎn)的臨床與商業(yè)價(jià)值。

Yartemlea邁出了MASP-2靶點(diǎn)的一小步，接下來就看誰能邁出沖破IgA腎病桎梏那一大步了。

02 小核酸藥物，遠(yuǎn)征新航線？

在IgA腎病研發(fā)賽道折戟之后，Omeros已徹底退出該適應(yīng)癥領(lǐng)域，未留下任何重啟研發(fā)的跡象，徹底放棄了這場針對核心目標(biāo)的遠(yuǎn)征。盡管其后續(xù)仍在持續(xù)推進(jìn)長效MASP-2抗體及小分子MASP-2抑制劑的研發(fā)工作，但I(xiàn)gA腎病已明確不再納入公司的戰(zhàn)略布局之中。

尤其是在諾和諾德以21億美元的價(jià)格引進(jìn)其MASP-3抗體Zaltenibart之后，Omeros更無理由在IgA腎病這一不確定性高的賽道上持續(xù)投入、消耗資源，轉(zhuǎn)而將精力聚焦于更具確定性的研發(fā)方向。

圖：Omeros公司在研管線一覽，來源：公司官網(wǎng)

Omeros撤出IgA腎病研發(fā)并非個(gè)例，而是整個(gè)MASP-2單抗路線在該適應(yīng)癥領(lǐng)域遇冷的縮影。當(dāng)年，隨著Yartemlea在IgA腎?、蚱谂R床中交出驚艷數(shù)據(jù)，其市場預(yù)期一度達(dá)到頂峰，康諾亞、恒瑞醫(yī)藥等企業(yè)也紛紛高調(diào)入局MASP-2靶點(diǎn)，聚焦IgA腎病適應(yīng)癥研發(fā)，意圖搭乘這班“順風(fēng)車”，搶占這一潛在的重磅賽道紅利，加入這場成藥遠(yuǎn)征。

然而，伴隨YartemleaⅢ期臨床的意外失敗，這一路線迅速降溫。康諾亞的CM338、恒瑞醫(yī)藥的SHR-2010均悄然從各自的財(cái)報(bào)管線中消失，仿佛從未在該領(lǐng)域布局過。與之類似，創(chuàng)勝集團(tuán)的TST004雖仍保留在在研管線名單中，但研發(fā)進(jìn)程長期停滯，至今仍停留在臨床Ⅰ期階段，相當(dāng)于在遠(yuǎn)征路上停滯不前。

單抗路線在IgA腎病領(lǐng)域?qū)覍遗霰凇⑾萑肫款i之際，已有企業(yè)開始探索新的技術(shù)路徑，為MASP-2靶點(diǎn)研發(fā)尋找全新的航線。2025年12月31日，前沿生物突然對外宣布，將布局MASP-2靶點(diǎn)的小核酸藥物（FB7013）研發(fā)，試圖從核酸層面精準(zhǔn)調(diào)控靶點(diǎn)，破解當(dāng)前單抗路線面臨的困境，接過國產(chǎn)創(chuàng)新藥企的接力棒，繼續(xù)推進(jìn)這場困于IgA腎病的成藥遠(yuǎn)征。

根據(jù)前沿生物披露的信息，F(xiàn)B7013已在食蟹猴模型中完成初步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，展現(xiàn)出良好的療效潛力。在食蟹猴IgA腎病模型中，F(xiàn)B7013單次皮下注射給藥后，尿總蛋白肌酐比值（uPCR）和尿總蛋白（uTP）均呈劑量依賴性持續(xù)顯著降低，而腎小球?yàn)V過率（eGFR）則呈劑量依賴性持續(xù)升高；在高劑量治療8周后，該藥物可使腎小球系膜區(qū)系膜細(xì)胞數(shù)量減少36%，同時(shí)使腎小球內(nèi)IgA沉積減少43%，直接改善IgA腎病的核心病理損傷。

盡管目前這些數(shù)據(jù)仍處于早期臨床前階段，距離人體臨床驗(yàn)證還有較長距離，這條新航線的前方仍有未知的風(fēng)險(xiǎn)，但這無疑為籠罩在研發(fā)陰霾中的MASP-2靶點(diǎn)帶來了新的希望，也為這場困于IgA腎病的成藥遠(yuǎn)征，注入了新的動(dòng)力。

2月23日，前沿生物宣布與GSK達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議。根據(jù)該協(xié)議，前沿生物將獲得4000萬美元首付款、1300萬美元近期里程碑付款，以及最高9.5億美元的后續(xù)里程碑款項(xiàng)；GSK將獲得兩款siRNA管線產(chǎn)品在全球范圍內(nèi)的獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利，而FB7013正是這項(xiàng)交易的核心焦點(diǎn)。

誠然，F(xiàn)B7013后續(xù)仍面臨臨床轉(zhuǎn)化失敗的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但這條全新的小核酸技術(shù)路線，也許正是破解MASP-2靶點(diǎn)在IgA腎病領(lǐng)域研發(fā)困境的關(guān)鍵答案。

03 創(chuàng)新沒有失敗

回望MASP-2這顆“補(bǔ)體新貴”的成藥遠(yuǎn)征之路，Yartemlea的上市無疑是里程碑式的破冰之舉，它打破了補(bǔ)體凝集素途徑成藥的僵局，以TA-TMA小適應(yīng)癥為支點(diǎn)，驗(yàn)證了MASP-2靶點(diǎn)的臨床價(jià)值，也為整個(gè)賽道積累了寶貴的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。但I(xiàn)gA腎病的失敗終究是一場遺憾，也暴露了MASP-2單抗路線在復(fù)雜疾病領(lǐng)域的局限性，讓這場遠(yuǎn)征遭遇了階段性的挫折。

但創(chuàng)新的魅力，恰在于困境中的突圍與堅(jiān)守。傳統(tǒng)抗體藥物的舉步維艱，恰與FB7013的橫空出世形成鮮明對比，為MASP-2賽道的成藥遠(yuǎn)征，帶來了新的曙光。從單抗到小核酸，從跟風(fēng)布局到差異化突圍，國產(chǎn)創(chuàng)新藥企的戰(zhàn)略調(diào)整，不僅彰顯了中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新韌性，更預(yù)示著MASP-2靶點(diǎn)的成藥遠(yuǎn)征，正從“盲目跟風(fēng)”向“理性創(chuàng)新”轉(zhuǎn)型，從“單點(diǎn)突破”向“多元探索”進(jìn)階。

醫(yī)藥賽道的起伏跌宕，從來都不只是一個(gè)靶點(diǎn)、一款藥物的興衰，更是全球創(chuàng)新藥研發(fā)歷程的微觀縮影。Yartemlea邁出的一小步，雖未能抵達(dá)爆款的彼岸，卻為后來者照亮了前行的道路，積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)；而國產(chǎn)創(chuàng)新藥企的突圍嘗試，彰顯了中國創(chuàng)新藥從“跟隨”向“引領(lǐng)”轉(zhuǎn)型的堅(jiān)定決心，也讓這場困于IgA腎病的成藥遠(yuǎn)征，得以繼續(xù)前行。

或許前沿生物不會(huì)是最后的贏家，亦或許siRNA也不是最終的解題答案，但敢于對未知給出自己的答案，敢于在困境中開辟新的道路，這其實(shí)本就是一種勝利。這場MASP-2的成藥遠(yuǎn)征，雖困于IgA腎病，但從未停止前行，而每一次探索與堅(jiān)守，都在為IgA腎病患者帶來新的希望。

（本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。 ）