如今，肥胖早已不只是體態(tài)問題，全球范圍內(nèi)超十億人受超重或肥胖困擾，其中相當(dāng)一部分正一步步走向2型糖尿病。當(dāng)我們聚焦減重、控糖、GLP-1類藥物的“耐藥困境”時，美國匹茲堡大學(xué)的科學(xué)家們將視角轉(zhuǎn)向了脂肪組織中鮮少被關(guān)注的免疫細胞。

他們發(fā)現(xiàn)，那里藏著一群默默“維穩(wěn)”的“免疫守衛(wèi)”，它們的消失正是肥胖向糖尿病演進的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點。

近日，發(fā)表在

Nature Communications

內(nèi)臟脂肪為何被稱為“危險脂肪”？長期以來，科學(xué)家認為核心答案是炎癥——腹部脂肪堆積會異常激活免疫系統(tǒng)，釋放大量促炎因子，逐漸侵蝕細胞對胰島素的響應(yīng)能力。

但這項研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中的免疫細胞并非全是“壞分子”：其中一類名為“組織定居巨噬細胞”的免疫細胞，是天然駐留于脂肪組織的“守護者”。

它們與血液單核細胞分化而來的促炎型巨噬細胞（CX?CR1?CCR2?）截然不同，自身不參與炎癥反應(yīng)，反而承擔(dān)著清理代謝廢物、維持組織穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵任務(wù)，就像脂肪組織里的“片警”，默默維系秩序。

這些“免疫守衛(wèi)”的存活，高度依賴一種名為SerpinB2的蛋白。它編碼的纖溶酶原激活物抑制劑-2（PAI-2），此前在凝血領(lǐng)域已被深入研究，但其代謝免疫中的角色卻是首次被揭示。

研究證實，SerpinB2是這些定居巨噬細胞的“生存護身符”：它通過調(diào)控線粒體氧化磷酸化（OXPHOS），促進關(guān)鍵抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）的生成，進而阻止促凋亡因子細胞色素c從線粒體泄漏到細胞質(zhì)，避免細胞啟動“自殺程序”。

更關(guān)鍵的是，定居巨噬細胞（CX?CR1?CCR2?）還高表達谷胱甘肽合成相關(guān)基因及谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白Slc7A13，進一步強化自身抗氧化能力，而單核來源巨噬細胞則缺乏這一特性。

VAT單核細胞來源的巨噬細胞與駐留巨噬細胞具有不同的轉(zhuǎn)錄組特征

然而，肥胖狀態(tài)會徹底打破這一平衡。研究人員在肥胖小鼠和2型糖尿病患者的內(nèi)臟脂肪組織中均觀察到：SerpinB2的表達水平急劇下降，組織定居巨噬細胞大量凋亡，而促炎型巨噬細胞則趁機浸潤。

追根溯源發(fā)現(xiàn)，幕后黑手是肥胖時顯著升高的炎癥因子干擾素-γ（IFN-γ）——它會誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制因子Ikaros結(jié)合到SerpinB2基因的啟動子區(qū)，直接“靜默”這一保護基因。

當(dāng)SerpinB2缺位，定居巨噬細胞失去線粒體保護，線粒體活性氧（ROS）激增，細胞凋亡加?。恢窘M織失去約束后，脂肪細胞肥大、炎癥因子（IL-1β、TNF-α 等）釋放增加，胰島素信號傳導(dǎo)關(guān)鍵分子（p-Akt、Glut4）表達下調(diào)，最終導(dǎo)致胰島素抵抗。

更令人振奮的是，研究團隊找到了多條有效干預(yù)路徑。首先，選擇性敲除髓系細胞中的IFN-γ受體（Ifngr1），可阻斷IFN-γ對SerpinB2的抑制，恢復(fù)定居巨噬細胞數(shù)量，使肥胖小鼠的脂肪細胞直徑減小、葡萄糖耐受性增強、胰島素敏感性回升。

其次，補充N-乙酰半胱氨酸（NAC）——谷胱甘肽的前體，能直接增強線粒體抗氧化能力，不僅逆轉(zhuǎn)了SerpinB2缺陷小鼠的定居巨噬細胞凋亡，還抑制了脂肪細胞分化，降低血清甘油三酯、游離脂肪酸水平。

此外，補充IL-4也能改善SerpinB2缺陷小鼠的胰島素抵抗，其機制與激活抗炎通路、提升胰島素信號相關(guān)基因（Slc2a4、Irs1 等）表達有關(guān)。

值得關(guān)注的是，研究通過Seahorse代謝分析證實，肥胖時巨噬細胞的線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）活性與炎癥水平正相關(guān)——SerpinB2缺陷會進一步升高OXPHOS活性，加劇炎癥。

而敲低線粒體復(fù)合物IV關(guān)鍵基因Cox10，可降低巨噬細胞炎癥，改善代謝表型。這表明，線粒體功能調(diào)控是連接免疫細胞存活與代謝穩(wěn)態(tài)的核心樞紐。

這項研究的巧妙之處，在于跳出了“單純抑制炎癥”的傳統(tǒng)思路，聚焦細胞生存調(diào)控這一上游環(huán)節(jié)。

過去我們常將脂肪組織免疫細胞與炎癥劃等號，卻忽略了這群“隱形守衛(wèi)”的核心作用。更具轉(zhuǎn)化潛力的是，SerpinB2并非全新靶點，其相關(guān)通路的研究已有基礎(chǔ)，為后續(xù)藥物開發(fā)提供了便利。

目前研究人員正篩選可提升SerpinB2水平的小分子化合物，目標是推進至臨床試驗，與GLP-1類藥物形成互補——GLP-1雖能減重，卻并非人人持久有效，若能從根本上穩(wěn)住脂肪組織免疫環(huán)境，或許能為減重瓶頸期患者提供新出路。

研究中還有一個關(guān)鍵細節(jié)：給肥胖小鼠補充抗氧化劑后，定居巨噬細胞“重啟”，胰島素抵抗改善。這并非鼓勵自行服用保健品，畢竟動物實驗與人體環(huán)境仍有距離，但它仍傳遞了明確信號：細胞生存環(huán)境決定代謝命運，改善線粒體健康不僅是抗衰老口號，更是代謝疾病的破局關(guān)鍵。

未來，通過靶向SerpinB2通路穩(wěn)住脂肪組織的“免疫守衛(wèi)”，或許能讓更多肥胖人群避開糖尿病陷阱，為代謝疾病防控開辟一條不依賴持續(xù)減重的全新路徑。

參考資料：

[1]Vasamsetti, S.B., Sadaf, S., Uddin, M.A. et al. Tissue-resident macrophage survival depends on mitochondrial function regulated by SerpinB2 in chronic inflammation. Nat Commun 17, 1493 (2026). doi:10.1038/s41467-026-69196-4

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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