過敏性休克的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)已有百余年歷史。在最極端的情況下，從呼吸困難到血壓驟降、意識喪失，生死之間僅有幾分鐘。挽救生命的關(guān)鍵武器——裝有腎上腺素的“救命筆”EpiPen——自發(fā)明以來始終活躍在急救最前線，成為全球通用的救命工具，也是歐美過敏人群隨身包里的“必備單品”。但為什么在中國，它卻并不容易獲??？

撰文 | 李娟

皇家海上科考的意外發(fā)現(xiàn)

1901年7月5日，雙桅蒸汽游艇“愛麗絲二世號”從法國土倫海港緩緩啟航，開啟了為期兩個半月的大西洋科考之旅。這場由摩納哥親王阿爾貝一世發(fā)起的航行，本是為探尋地中海沿岸居民深受其擾的僧帽水母蟄傷致痛根源，卻意外揭開了現(xiàn)代變態(tài)反應(yīng)學(xué)的序幕，讓過敏性休克（anaphylaxis）這一生理現(xiàn)象走入人類視野。

作為熱衷科學(xué)研究的王室成員，阿爾貝一世為游艇配備了當(dāng)時罕見的海上實驗條件，并邀請法國生理學(xué)家夏爾·里謝（Charles Richet）與毒理學(xué)家保羅·波爾蒂埃（Paul Portier）同行。研究團隊在靠近非洲西岸的海域成功采集到大量僧帽水母，里謝和波爾蒂埃從其觸須中提取出毒性物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)會強烈抑制動物生理功能，使其迅速陷入昏睡甚至瀕死狀態(tài)。二人由此確認(rèn)，僧帽水母的致命威脅并非機械刺激，而是一種此前未知的生物毒素，遂將其命名為“催眠毒素”（hypnotoxin）。

1901年8月中旬，科考之旅落幕，但二人的研究并未止步?；诶镏x此前在細菌學(xué)和疫苗領(lǐng)域的研究積累，他們提出大膽設(shè)想：若給實驗動物反復(fù)、定時注射遞增劑量的毒液，能否讓其產(chǎn)生耐受性，免受毒液傷害？由于僧帽水母難以長期獲取，研究團隊將實驗對象替換為同屬刺胞動物、且在法國沿海易獲取的?？煌瑫r將實驗動物從小型動物改為更適合長期觀察的犬類，按照經(jīng)典免疫實驗邏輯，在巴黎的實驗室中繼續(xù)探索。

實驗結(jié)果卻徹底背離預(yù)期：部分動物在首次接觸毒素后完全恢復(fù)，看似毫無異常，可在數(shù)周后再次接觸極低劑量毒素時，竟迅速出現(xiàn)抽搐、休克等劇烈反應(yīng)，甚至短時間內(nèi)死亡。更反常的是，這種致命反應(yīng)與劑量大小無關(guān)，哪怕是遠低于致死量的微量刺激，也足以引發(fā)災(zāi)難性后果。

在反復(fù)核查實驗流程，排除劑量錯誤、操作失誤、樣本混淆等所有可能性后，一個令人不安的事實逐漸浮現(xiàn)：問題并非出在毒素本身，而是在動物體內(nèi)。首次接觸外來物質(zhì)后，動物身體便進入了一種高度危險的狀態(tài)，一旦再次遭遇相同物質(zhì)，免疫系統(tǒng)會做出過度、失控的防御反應(yīng)。

這是一種無法用既有理論解釋的現(xiàn)象，是免疫“保護”的對立面。于是，里謝結(jié)合希臘語中“ana”（反對/向上）和“phylaxis”（保護），創(chuàng)造出“Anaphylaxis”一詞，意為“反向保護”或“無保護狀態(tài)”，這一術(shù)語的誕生，標(biāo)志著嚴(yán)重過敏反應(yīng)的研究正式開啟。

1902年，波爾蒂埃和里謝在法國生物學(xué)會上正式公布了這一發(fā)現(xiàn)，里謝也因這一重大研究成果于1913年榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

這種致命的“反向保護”，正是如今我們所說的過敏性休克——免疫系統(tǒng)將花生、青霉素、蜜蜂蜇刺這些相對無害的物質(zhì)，誤判為致命威脅，進而發(fā)動過度的防御反應(yīng)。整個反應(yīng)過程往往在幾分鐘內(nèi)完成，發(fā)病急、進展快，若未能及時救治，死亡率可高達10%-20%。

圖1 這枚郵票由摩納哥于1953年發(fā)行，以紀(jì)念過敏反應(yīng)發(fā)現(xiàn)50周年。票面圖案包括：左側(cè)的僧帽水母、右上的阿爾貝親王、右下的里謝與波爾蒂埃、中間的親王游艇“雨燕二號”，以及背景中的摩納哥海洋學(xué)研究所。| 圖源：參考文獻[1]

命名之爭：它究竟是什么成分

在里謝與波爾蒂埃揭開過敏性休克致命真相的同時，另一條獨立卻同樣關(guān)鍵的研究脈絡(luò)，正在倫敦悄然鋪展，而這條脈絡(luò)的終點，正是對抗過敏反應(yīng)的天然“救命藥”——腎上腺素。

故事始于19世紀(jì)末的倫敦大學(xué)學(xué)院，英國醫(yī)生喬治·奧利弗（George Oliver）與生理學(xué)家愛德華·謝弗（Edward Sharpey-Schafer）開展了一系列在當(dāng)時看來近乎“異想天開”的實驗。他們用鋼鉤、細棉線、滑輪和記錄用筆拼湊成極其簡陋的自制裝置，描繪動物的血壓與心率變化。實驗中，當(dāng)腎上腺提取物被注入動物體內(nèi)時，記錄曲線上揚，血壓驟升、心率加快，反應(yīng)迅猛且穩(wěn)定。

這一結(jié)果震動了醫(yī)學(xué)界，原本被視為人體“附屬結(jié)構(gòu)”的腎上腺，被證實能釋放出一種強效物質(zhì)，可直接作用于血管和心臟，通過收縮小動脈，在瞬間重塑機體的血液循環(huán)。奧利弗和謝弗立刻意識到，他們觸碰到了一種全新的生理調(diào)控機制，而接下來的核心問題，便是弄清這種活性物質(zhì)的本質(zhì)。

但“它是什么”，遠比“它能做什么”更難回答。為接近真相，二人對腎上腺提取物展開反復(fù)處理：加熱、酸化、酶消化，只為探明這種物質(zhì)是否穩(wěn)定、是否可被破壞、是否具備明確的化學(xué)屬性。這些扎實的研究為后續(xù)的化學(xué)分離工作奠定了基礎(chǔ)。

1899年，研究的接力棒被遞到大西洋彼岸，美國約翰·霍普金斯大學(xué)的生物化學(xué)家兼藥理學(xué)家約翰·雅各布·阿貝爾（John Jacob Abel），成功從腎上腺提取物中分離出一種成分。他依據(jù)腎上腺的解剖學(xué)位置，結(jié)合希臘語“epi”（在……之上）和“nephros”（腎臟），將其命名為Epinephrine，即“腎臟之上的物質(zhì)”。在阿貝爾看來，這便是腎上腺發(fā)揮生理作用的化學(xué)本體。

然而，爭議接踵而至。奧地利生理學(xué)家奧托·馮·弗特（Otto von Furth），以及旅居美國的日本生物化學(xué)家高峰讓吉（Jokichi Takamine），先后對阿貝爾所得產(chǎn)物的純度提出質(zhì)疑。高峰讓吉潛心改進分離方法，最終成功提取出純凈、穩(wěn)定、可結(jié)晶的活性物質(zhì)，他選擇以拉丁語“ad”（靠近）與“ren”（腎臟）將其命名為Adrenalin，并迅速為其申請專利，通過派克–丹維斯公司將這一成果推向臨床。

圖2：左：約翰·雅各布·阿貝爾（John Jacob Abel）；右：高峰讓吉（Jokichi Takamine）。| 圖源：參考文獻[2]

有趣的是，一場關(guān)于“腎上腺素”命名的爭論一直持續(xù)至今：美國藥典最終采納了“Epinephrine”，盡管這一名稱的提出者阿貝爾，并未真正獲得純凈的活性成分；而在英國和歐洲，“Adrenalin”得到了更廣泛的認(rèn)可與支持。諾貝爾獎得主、英國藥理學(xué)家亨利·戴爾更是公開指出，Epinephrine指代的是一種生理活性不足的物質(zhì)，Adrenalin才是真正發(fā)揮作用的化學(xué)實體。為保證醫(yī)療安全、避免臨床用藥混亂，英國藥典近期最終采取折衷方案，將該藥物標(biāo)注為 “Adrenaline (Epinephrine)”。

圖3：腎上腺素純化之路及分子式。| 圖源：參考文獻[5]

至此，腎上腺素完成了從“神秘內(nèi)分泌物”到“可精確給藥的藥物”的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變，為其日后成為對抗過敏性休克的核心武器，鋪平了道路。

醫(yī)生自我試驗：腎上腺素初次用于臨床

1900年，美國費城的內(nèi)科醫(yī)生所羅門·索利斯–科恩（Solomon Solis-Cohen）做出了一項大膽嘗試——將羊的腎上腺提取物用于緩解自己和兄弟的輕度季節(jié)性花粉癥，結(jié)果確實有效。之后，他信心倍增，又將其用于哮喘患者的治療，結(jié)果同樣有效：患者的氣道迅速擴張，呼吸阻力大幅下降，癥狀幾乎立刻得到緩解?？贫饕惨虼顺蔀樽钤鐖蟾婺I上腺提取物臨床功效的醫(yī)生之一。

盡管腎上腺素的臨床效果顯著，但其作用機制卻始終是個謎。直到1910年前后，前述諾獎得主亨利·戴爾通過一系列系統(tǒng)的藥理學(xué)實驗，揪出了引發(fā)過敏生理變化的“元兇”——組胺，隨后又進一步確認(rèn)，能夠快速、有效、精準(zhǔn)對抗這一“元兇”的，正是腎上腺素。（有意思的是，這位諾獎得主獲獎并不是因為這些工作，而是因為神經(jīng)信號傳遞的發(fā)現(xiàn)，這個故事也很好玩，還帶點兒玄學(xué)，以后再講吧！）

20世紀(jì)60年代末，科學(xué)家們繼續(xù)追問，腎上腺素到底是如何發(fā)揮作用的？美國研究者羅伯特·萊夫科維茨（Robert J. Lefkowitz）和布萊恩·科比爾卡（Brian K. Kobilka）率先將目光投向細胞膜，系統(tǒng)鑒定了能夠與腎上腺素結(jié)合并觸發(fā)生理反應(yīng)的受體分子，揭示了血壓升高、心率加快等效應(yīng)背后的分子機制，讓腎上腺素從經(jīng)驗用藥走向精準(zhǔn)藥理。二人因此于2012年獲得諾貝爾化學(xué)獎。

在無數(shù)次的臨床實踐與摸索中，一個經(jīng)驗性的劑量“平衡點”逐漸成形：0.3毫克腎上腺素，既能有效逆轉(zhuǎn)過敏性休克的致命癥狀，又能將心律失常等副作用控制在可接受范圍內(nèi)。這一劑量最終被確立為成人過敏急救的標(biāo)準(zhǔn)劑量，兒童則根據(jù)體重適配0.15毫克的劑量，一直沿用至今。

但新的問題隨即出現(xiàn)：直到20世紀(jì)中葉，腎上腺素依舊是“專屬醫(yī)生的救命藥”，現(xiàn)場抽取藥液、稀釋濃度、精準(zhǔn)注射，每一個步驟都需要專業(yè)的醫(yī)學(xué)訓(xùn)練。而過敏性休克發(fā)病急、進展快，患者往往來不及等到醫(yī)護人員趕到，便已陷入生命危險，臨床急需一種便捷、易操作的給藥方式。

救命筆的誕生與普及

改變這一困境的，并非醫(yī)學(xué)家，而是一位曾參與NASA阿波羅計劃醫(yī)療設(shè)備設(shè)計的工程師，他也是一位“謝耳朵”，全名謝爾登·卡普蘭（Sheldon Kaplan）。

20世紀(jì)60年代末，冷戰(zhàn)陰影籠罩全球，面對化學(xué)武器和神經(jīng)毒劑的現(xiàn)實威脅，美軍急需一種能讓士兵在極端條件下自我注射解毒藥的裝置，卡普蘭承擔(dān)起了這項研發(fā)任務(wù)。他最終設(shè)計出一種彈簧驅(qū)動的自動注射裝置，能實現(xiàn)瞬時穿刺，且內(nèi)部藥液在劇烈沖擊下仍能保持穩(wěn)定，這套系統(tǒng)被命名為ComboPen。

圖4：ComboPen 外觀。| 圖源：參考文獻[6]

1970年代初的一天，卡普蘭得知同事的孩子因蜂蜇引發(fā)過敏性休克，險些喪命。這一事件讓他意識到，過敏患者的處境與戰(zhàn)場士兵驚人相似：二者都需要在時間極度緊迫、意識可能迅速喪失的情況下，完成一次準(zhǔn)確的注射。唯一的不同，是威脅并非來自外部敵人，而是來自身體自身的“化學(xué)風(fēng)暴”。

基于這一點，卡普蘭迅速展開研發(fā)，1975年，第一代EpiPen原型誕生。這款裝置被設(shè)計得盡可能“笨拙而可靠”：預(yù)裝標(biāo)準(zhǔn)劑量的腎上腺素，無需專業(yè)調(diào)配；只需簡單按壓，即可完成注射；針頭全程隱藏，使用后自動鎖定，避免二次傷害；注射部位固定為大腿外側(cè)，即使隔著衣服也能順利起效。1977年，卡普蘭為EpiPen申請專利。1987年，EpiPen正式獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。

圖5：初代EpiPen外觀（上圖）、現(xiàn)代 EpiPen（中圖）及使用說明（下圖）。| 圖源： wikipedia

然而，這款“救命筆”的市場之路并非一帆風(fēng)順，真正的阻力并非技術(shù)缺陷，而是根深蒂固的醫(yī)療觀念。許多醫(yī)生和過敏患者都心存疑慮：注射本是專業(yè)的醫(yī)療行為，普通人真的能正確操作嗎？

擊碎這些疑慮的，是美國過敏疾病流行率急劇上升的嚴(yán)峻現(xiàn)實。

2007年，邁蘭制藥收購EpiPen，隨后推動了一場徹底的產(chǎn)品定位轉(zhuǎn)型：不再將EpiPen視為“少數(shù)嚴(yán)重過敏患者的私人藥物”，而是將其塑造成一種公共安全工具。在邁蘭制藥的推動下，學(xué)校、餐廳、游樂園、飛機客艙等公共場所開始批量配備EpiPen；美國多個州相繼立法，允許非醫(yī)護人員在緊急情況下使用EpiPen施救；其適用人群也從“過敏性休克確診患者”，擴展到“存在過敏風(fēng)險的人群”。

這場轉(zhuǎn)型讓EpiPen的市場規(guī)模實現(xiàn)爆發(fā)式增長，到2015年，其年銷售額從收購之初的2億美元突破至10億美元，占據(jù)了美國過敏急救藥物市場90%以上的份額，成為過敏急救的標(biāo)配工具。

全球標(biāo)準(zhǔn)工具，國內(nèi)仍缺位

回望腎上腺素從實驗室走向急救現(xiàn)場的百年歷程，醫(yī)學(xué)的進步讓人類對抗過敏的能力大幅提升，但一個現(xiàn)實的困境卻擺在中國患者面前：盡管少數(shù)醫(yī)院和渠道可憑處方獲得腎上腺素自動注射筆，但在中國大陸，這類產(chǎn)品的可及性仍極為有限。

當(dāng)過敏性休克突然發(fā)生時，中國患者往往仍面臨著諸多困境：依賴專業(yè)醫(yī)護人員的注射操作、等待急救車的時間差、進口產(chǎn)品的價格與渠道風(fēng)險……

這種急救工具的缺位，與中國過敏性疾病發(fā)病率的持續(xù)上升形成了鮮明對比。在城市化進程加快和生活方式轉(zhuǎn)變的推動下，中國正在經(jīng)歷與西方類似的過敏疾病流行軌跡，卻尚未普及與之匹配的關(guān)鍵急救工具。

追根溯源，這種缺位源于中國在院前急救理念和患者自我管理意識上，與歐美國家仍存在差距。

但值得欣慰的是，改變正在發(fā)生，轉(zhuǎn)機已然到來。如今，公眾對嚴(yán)重過敏風(fēng)險的認(rèn)知正在緩慢提升，國內(nèi)對急救用腎上腺素類產(chǎn)品的審批也在加速推進。

2025年年底，國家藥監(jiān)局正式批準(zhǔn)了一款腎上腺素鼻噴霧上市，用于30?kg及以上人群的過敏性休克急救，這是國內(nèi)首個可在院外緊急使用的腎上腺素類產(chǎn)品。盡管其并非自動注射筆劑型，而是鼻用劑型，但這一審批結(jié)果，標(biāo)志著中國過敏急救領(lǐng)域邁出了關(guān)鍵一步。期待2026年春天正式上市的這款急救產(chǎn)品，能成為有過敏休克風(fēng)險的患者的“護身符”，助力平安度過過敏反應(yīng)期。

參考文獻

[1] Cohen SG, Zelaya-Quesada M. Portier, Richet, and the discovery of anaphylaxis: a centennial. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(2):331–336. doi:10.1067/mai.2002.126565

[2] Arthur G. Epinephrine: a short history. Lancet Respir Med. 2015;3(5):350–351. doi:10.1016/S2213-2600(15)00087-9

[3] Coady P, Dretchen KL, Mesa M. Epinephrine Administered in Anaphylaxis: The Evolution of 0.3 mg Dosage. Ther Adv Allergy Rhinol. 2023;14:27534030231161784. Published 2023 Mar 26. doi:10.1177/27534030231161784

[4] How Marketing Turned the EpiPen Into a 20 Billion-Dollar Business [J]. Bloomberg Businessweek, 2015.https://www.bloomberg.com/news/articles/2015-09-23/how-marketing-turned-the-epipen-into-a-billion-dollar-business

[5]Takamine, J. (1901). Adrenaline, the active principle of the suprarenal glands and its mode of preparation. American Journal of Pharmacy, 73, 523–531. https://archive.org/details/americanjournal731901phil/page/524/mode/2up

[6]Bajgar, J. (2012). Antidotal treatment. In J. Bajgar (Ed.), Nerve agents poisoning and its treatment in schematic figures and tables (pp. 45–64). Elsevier. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-416047-7.00006-2

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