近日，南京醫(yī)科大學附屬明基醫(yī)院/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“An Insulin-Exosome-TNFAIP8 Axis Drives Stromal Fibrosis and Therapeutic Resistance in Pancreatic Cancer”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個與成纖維細胞表型重塑和纖維化進展相關(guān)的胰島素 - 外泌體 - TNFAIP8 - STAT1 信號軸。胰島素激活 PI3K/AKT-RAB3A 信號通路，從而增強胰腺導管腺癌細胞分泌富含 TNFAIP8 的外泌體。內(nèi)化的 TNFAIP8 招募 E3 連接酶 TRIM21 促進 STAT1 泛素化和降解，導致肌成纖維細胞相關(guān)特征的誘導，同時伴有細胞外基質(zhì)沉積增加和腫瘤生長?；颊吣[瘤中 TNFAIP8 的高表達與纖維化和不良預后相關(guān)。在原位模型中，TNFAIP8 沉默或脂質(zhì)納米顆粒介導的 shTNFAIP8 遞送可減少纖維化，抑制腫瘤進展，并增強吉西他濱的療效，且無明顯毒性，表明這種治療策略具有可行性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了代謝失調(diào)與胰腺導管腺癌中纖維炎癥重塑之間的機制框架，并將 TNFAIP8 提名為有前景的基質(zhì)靶向治療候選藥物。

胰腺導管腺癌：CAFs 亞群影響大，上游信號成謎團

01

胰腺導管腺癌（PDAC）仍是致死率極高的惡性腫瘤，5 年生存率僅為 13%。除了其固有的侵襲性生物學特性外，PDAC 還以異常密集且異質(zhì)性的間質(zhì)纖維化為特征，這極大地促進了治療耐藥性。癌相關(guān)成纖維細胞（CAFs）是間質(zhì)的主要細胞群，單細胞分析已鑒定出多個功能不同的 CAF 亞群，包括肌成纖維細胞 CAF（myCAFs）、炎癥性 CAF（iCAFs）和抗原呈遞 CAF（apCAFs）。這些亞群對腫瘤進展、免疫逃逸和治療反應產(chǎn)生不同的影響。重要的是，CAFs 狀態(tài)之間的動態(tài)轉(zhuǎn)換加劇了纖維化程度和治療失??；然而，控制 CAF 亞型特化的上游腫瘤來源信號仍不清楚。

脂質(zhì)納米顆粒封裝的 shTNFAIP8 作為潛在的治療策略，與降低胰腺導管腺癌進展和基質(zhì)纖維化相關(guān)

02

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送技術(shù)代表了一種用于治療性開發(fā)的革命性平臺，能夠?qū)⒍喾N核酸貨物高效遞送至腫瘤細胞，同時提高穩(wěn)定性、細胞攝取率和抗腫瘤療效。為了探究靶向 PDAC 中 TNFAIP8 的轉(zhuǎn)化潛力，研究人員采用了 LNP 技術(shù)進行核酸遞送。該方法通過腹腔給藥實現(xiàn)了高效的胰腺靶向，研究人員建立了一個類似的 LNP 基遞送系統(tǒng)，用于封裝 shTNFAIP8 質(zhì)粒 DNA。與對照組相比，接受 LNP-shTNFAIP8 治療的小鼠腫瘤生物發(fā)光強度和腫瘤體積顯著降低，且與吉西他濱聯(lián)合使用時，這種效果進一步增強。值得注意的是，所有組的小鼠體重均隨時間下降，但 LNP-shTNFAIP8 治療組的小鼠體重維持得更好。多重免疫熒光和組織學分析，以及定量熒光強度測量，證實 LNP-shTNFAIP8 治療降低了腫瘤組織中 TNFAIP8、α-SMA 和膠原蛋白-1 的表達。與吉西他濱聯(lián)合使用時，這些效果進一步增強，表明顯著減輕了基質(zhì)纖維化和腫瘤進展。這些結(jié)果表明，減輕腫瘤纖維化可能有助于增強化療藥物對腫瘤細胞的療效。對主要器官進行的蘇木精 - 伊紅（H&E）染色以及血清生化分析顯示，經(jīng)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）處理的小鼠未出現(xiàn)顯著的組織病理學改變或肝腎毒性，這支持了這種治療手段的安全性。此外，免疫組化（IHC）顯示，在 LNP-shTNFAIP8+吉西他濱（Gem）治療的腫瘤中，裂解型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved caspase-3）表達增加，Ki-67 表達降低，表明細胞凋亡增強，增殖減少。這些數(shù)據(jù)表明，脂質(zhì)納米顆粒介導的 shTNFAIP8 遞送與胰腺導管腺癌腫瘤生長減緩、基質(zhì)纖維化減輕以及吉西他濱敏感性增強相關(guān)，且未出現(xiàn)明顯的全身毒性，這支持了其潛在的轉(zhuǎn)化相關(guān)性。

綜上所述，本研究確定了胰腺導管腺癌中一種胰島素響應的腫瘤 - 基質(zhì)調(diào)節(jié)軸。胰島素介導的 PI3K/AKT - RAB3A 通路激活增強了外泌體分泌以及 TNFAIP8 向癌相關(guān)成纖維細胞的轉(zhuǎn)移，在癌相關(guān)成纖維細胞中，TNFAIP8 促進 STAT1 泛素化和蛋白酶體降解，從而導致肌成纖維細胞重塑、纖維化進展以及化療耐藥性增加。

胰島素相關(guān)外泌體 TNFAIP8 信號傳導及胰腺導管腺癌基質(zhì)活化的機制模型

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515606

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